Caracteristicile generale ale medicamentelor din grupul alfa2-agonist

Clinica de terapie experimentală a Institutului de cercetare KO RONTS numită după N.N. Blokhin Academia Rusă de Științe Medicale cu Clinica Veterinară „Biocontrol”, Societatea Veterinară Anestezică - VITAR.
A.I. Gimelfarb, D.A. Evdokimov, D.A. Vdovina, E.A. Kornyushenkov

Agoniștii receptorilor alfa2-adrenergici (agoniști alfa2-adrenergici, alfa2-agoniști) au multe efecte asupra organismului, printre care sedarea și analgezia sunt cele mai semnificative. Unul dintre primele medicamente din grupul alfa2-agonist este clonidina, care este încă utilizată în medicina umană ca agent antihipertensiv. Xilazina ca agent antihipertensiv nu a luat rădăcini în medicina umană datorită proprietăților sale sedative pronunțate, dar datorită acestor proprietăți a câștigat o mare popularitate în medicina veterinară. Apoi, la sfârșitul anilor 1960. mecanismul acțiunii sale era necunoscut, ulterior s-a constatat că este un agonist specific al receptorilor alfa2-adrenergici. Ceva mai târziu, specialiștii medicali au atras atenția asupra noilor proprietăți ale alfa2-agoniștilor și au început un studiu activ al acestor medicamente la om. În anestezie medicală, doar un singur medicament din acest grup este permis acum pentru utilizare - dexmedetomidina, dar în anestezia veterinară, mai multe medicamente din grupul alfa2-agonist au găsit o aplicare largă simultan. În plus față de xilazină, alfa-2-agoniști precum detomidina, medetomidina, dexmedetomidina și romifidina sunt utilizați în medicina veterinară. Medetomidina este un amestec de doi izomeri - levomedetomidina și dexmedetomidina, dintre care doar al doilea are activitate împotriva receptorilor alfa2-adrenergici. Medetomidina și dexmedetomidina sunt considerate cele mai promițătoare medicamente și sunt în prezent cele mai active studii..

Principalele efecte ale adrenoagoniștilor alfa2 sunt anxioliza, sedarea, simpatoliza și analgezia. Agoniștii Alpha2 nu sunt anestezici în sensul literal al cuvântului și au o utilizare limitată ca monocomponent pentru anestezie și analgezie, dar utilizarea lor în combinație cu alte sedative, analgezice și anestezice îmbunătățește, în unele cazuri, calitatea anesteziei și reduce semnificativ nevoia acestora din urmă. Receptorii alfa2-adrenergici se găsesc în diferite părți ale corpului, atât în ​​sistemul nervos central, cât și în afara acestuia. Acestea pot fi localizate presinaptic și postsinaptic; sunt cunoscuți și receptori alfa2-adrenergici extrasinaptici. Ligandul natural pentru receptorii alfa2-adrenergici este norepinefrina. Anxioliza și sedarea sunt asociate în principal cu stimularea receptorilor alfa2-adrenergici postsinaptici ai locusului coeruleus al trunchiului cerebral (Lemke, 2004). Efectul analgezic este mediat în primul rând de activarea receptorilor alfa2 presinaptici noradrenergici din coarnele dorsale ale măduvei spinării. Activarea receptorilor alfa2-adrenergici ai centrului vasomotor medular duce la o scădere a eliberării de noradrenalină și o scădere a activității simpatice centrale, care se manifestă printr-o scădere a ritmului cardiac și o scădere a tensiunii arteriale (Mizobe și Maze, 1995). Diversi alfa2-agoniști diferă unul de celălalt în principal prin durata acțiunii, precum și prin specificitatea și selectivitatea acțiunii în raport cu receptorii alfa2-adrenergici. Astfel, specificitatea relativă a xilazinei pentru receptorii alfa2 / alfa1 este de 160, în timp ce specificitatea clonidinei, detomidinei și dexmedetomidinei este de 220, 260 și respectiv 1620 (Virtanen, 1989). Pe de altă parte, există diferențe semnificative în sensibilitatea la diferiți alfa2-agoniști la diferite specii de animale. De exemplu, bovinele sunt de 10 ori mai sensibile la xilazină decât caii și câinii, dar au aceeași sensibilitate la medetomidină ca și câinii și aproape aceeași sau chiar mai puțin sensibilă la detomidină decât caii. În același timp, porcii sunt foarte rezistenți la acțiunea alfa2-agoniștilor (Adams, 2001). Este posibil ca răspunsul diferit la diferite specii de animale să fie asociat cu expresia și funcția diferitelor subtipuri de receptori alfa2-adrenergici, precum și cu specificitatea diferitelor medicamente în raport cu receptorii alfa2 și alfa1-adrenergici..

Efectul analgezic al alfa2-agoniștilor este cel mai pronunțat cu administrarea epidurală sau subarahnoidiană (Sabbe și colab., 1994). Când sunt administrați sistemic, alfa2-agoniștii prezintă, de asemenea, activitate analgezică, dar este adesea dificil să se distingă analgezia adevărată de incapacitatea de a răspunde la stimulul durerii..

Pe sistemul cardiovascular, alfa2-agoniștii au un efect bifazic, care se manifestă mai ales după o injecție în bolus a medicamentului. Prima fază se caracterizează printr-o creștere temporară a tensiunii arteriale imediat după administrarea unui alfa2-agonist ca urmare a vasoconstricției și o creștere a rezistenței vasculare periferice, care este asociată cu activarea receptorilor alfa2-adrenergici postsinaptici ai celulelor musculare netede ale vaselor de sânge. O creștere a tensiunii arteriale, la rândul său, crește activitatea baroreceptorilor, ceea ce provoacă bradicardie vagală reflexă. Mai mult, pe măsură ce medicamentul trece prin BBB și dezvoltarea efectelor centrale, se observă o scădere treptată a tensiunii arteriale, deși rezistența vasculară periferică rămâne crescută (Pypendop și Verstegen, 1998; Kuusela și colab., 2000); rămâne bradicardie, care este considerată o consecință a simpatolizei. Interesant este că, pe măsură ce doza de medetomidină crește de la 1 μg / kg la 5 μg / kg, bradicardia devine mai pronunțată și, pe măsură ce doza crește de la 5 μg / kg la 20 μg / kg, ritmul cardiac rămâne aproape neschimbat (Pypendop și Verstegen, 1998). Studii recente sugerează că efectele centrale ale alfa2-agoniștilor pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea bradicardiei la debutul acțiunii (Hankavaara, 2009).

Debitul cardiac pe fundalul acțiunii alfa2-agoniștilor scade din cauza scăderii contractilității și a încetinirii ritmului cardiac. Într-un studiu la câini, cu o scădere de 10% a contractilității și o scădere de 33% a ritmului cardiac, debitul cardiac a scăzut cu 50% și cu o scădere a contractilității cu 20% și a ritmului cardiac cu 60%, CO a scăzut cu 70% (Carter și colab., 2010 ). Se crede că alfa2-agoniștii nu au un efect inotrop negativ direct asupra miocardului, iar scăderea contractilității este mediată de simpatoliză, pe de o parte, și de o creștere a rezistenței vasculare periferice, pe de altă parte. Cu perfuzia de doze mici de alfa2-agoniști fără o injecție bolusă a medicamentului înainte de începerea perfuziei, bifazicitatea este mai puțin pronunțată. Deja la începutul perfuziei la câini, există o scădere treptată a ritmului cardiac și o scădere a debitului cardiac, care continuă să scadă pe măsură ce crește concentrația medicamentului în sânge. Tensiunea arterială la începutul perfuziei crește ușor sau rămâne neschimbată, după care începe să scadă treptat, în timp ce rezistența vasculară periferică continuă să crească și rămâne ridicată pe parcursul întregii perioade de perfuzie (Carter at al., 2010). Acest lucru este incompatibil cu sugestia anterioară că scăderea presiunii este asociată cu vasodilatație, care se dezvoltă în a doua fază..

Creșterea rezistenței periferice crește sarcina post-miocardică și poate agrava regurgitația la animalele cu endocardioză a valvei mitrale (Pascoe, 2009). În plus, la câini, alfa-2-adrenoagoniști cauzează frecvent bloc atrioventricular de gradul 1 și 2 (Haskins și colab., 1986) și au fost raportate și cazuri de bătăi premature ventriculare (Moens și Fargetton, 1990). La pisici, conform Lamont și colab. (2001), medetomidina duce la o scădere a contractilității și a debitului cardiac și la o creștere simultană a rezistenței vasculare periferice și a presiunii venoase centrale; în același timp, tensiunea arterială, pH-ul, oxigenul și tensiunea dioxidului de carbon nu se modifică. Potrivit acelorași autori, utilizarea alfa2-agoniștilor poate juca un rol pozitiv la animalele cu cardiomiopatie hipertrofică și obstrucție a tractului de ieșire ventricular stâng (Lamont și colab., 2002).

Agoniștii Alpha2 pot provoca depresie respiratorie, gradul căruia este foarte variabilă și depinde atât de doza de medicament, cât și de utilizarea simultană a altor medicamente. În unele cazuri, hipoventilația poate deveni severă. Câinii care primesc administrare intravenoasă în bolus de medetomidină sau dexmedetomidină pot prezenta apnee pe termen scurt și cianoză ușoară, care nu este însoțită de obicei de hipoxemie severă (Kuusela și colab., 2000). Administrarea ketaminei la câinii tratați anterior cu xilazină poate duce la hipoventilație severă și la scăderea pH-ului sângelui arterial în prezența acidozei respiratorii (Haskins și colab., 1986). Hipoxemia asociată cu utilizarea alfa2-agoniștilor este o complicație frecventă la oi și se manifestă mai ales cu administrarea rapidă intravenoasă a medicamentului; de asemenea, la această specie de animale există cazuri frecvente de edem pulmonar atunci când se utilizează alfa2-agoniști (Kästner, 2006).

Haskins și colab. (1989), printre alte efecte ale alfa2-agoniștilor, remarcă o scădere a spațiului mort, o scădere a rezistenței pulmonare și o creștere a volumului mareelor; cu toate acestea transporta O2 la țesuturi conform acestor autori este redus. Benson și colab. (1985), analizând cauzele morții inexplicabile la câini după anestezia cu xilazină-ketamină, sugerează că perfuzia tisulară scăzută stă la baza schimbărilor fatale..

Alte efecte secundare ale alfa-2-adrenoagoniștilor includ: hiperglicemie, hipotermie, vărsături, poliurie, scăderea funcției motorii și secretoare a tractului gastrointestinal, scăderea salivației, scăderea presiunii intraoculare, midriază, creșterea agregării plachetare, scăderea sintezei hormonilor steroizi. Hiperglicemia este o consecință a inhibării directe a producției de insulină de către celulele beta ale insulelor Langerhans ale pancreasului, al căror grad depinde de doză. Poliuria este asociată cu inhibarea producției de hormoni antidiuretici și filtrarea glomerulară crescută (Adams 1). Potrivit lui Pascoe (2009), acest efect poate juca un rol negativ la animalele hipovolemice, dar există încă o lipsă de date cu privire la aceasta. Vărsăturile sunt o complicație obișnuită la câini și mai ales la pisici, care apare de obicei după administrarea intramusculară a unui alfa2-agonist (Vainio, 1989; Haskins și colab., 1986;). Câinii pot dezvolta dilatație gastrică acută la câteva ore după administrarea xilazinei, în special la unele rase precum Basset, Great Dane și Setters. Acumularea crescută de gaze în stomac și intestine poate interfera cu interpretarea rezultatelor diferitelor teste de diagnostic (Adams, 2001).

Alfa-2-adrenoagoniști sunt utilizați atât ca medicamente independente pentru a oferi sedare și analgezie, cât și în combinație cu alte medicamente pentru premedicare, inducere și / sau menținerea anesteziei. Cu utilizarea sistemică, medicamentele sunt administrate intravenos sub formă de bolus sau ca perfuzie continuă. Infuzia continuă IV de alfa2-agoniști în doze foarte mici poate fi utilizată pentru a oferi sedare pe termen lung, analgezie și efect anxiolitic. La pisici, o singură injecție intramusculară de medetomidină în doză de 80 μg / kg sau dexmedetomidină 40 μg / kg permite efectuarea unor proceduri minim invazive precum radiografia, radioterapia, deschiderea abcesului, tunsoarea etc.; același studiu a demonstrat că atunci când este utilizat singur, chiar și la doze mari, agoniștii alfa2 nu sunt potriviți pentru proceduri mai invazive, cum ar fi castrarea, laringoscopia sau chiar perierea (Granholm, 2006). Kuo și colab. (2004) au arătat că adăugarea de butorfanol sau hidromorfonă la medetomidină poate crește analgezia și sedarea fără a crește efectele secundare cardiovasculare la câini. O creștere semnificativă a efectului sedativ cu modificări relativ mici în sistemul cardiovascular a fost demonstrată și atunci când dozele minime de medetomidină (1 μg / kg) au fost administrate concomitent cu butorfanol (0,1 mg / kg) (Girar și colab., 2010). Dozele ultra-mici de agoniști alfa2 foarte selectivi pot fi utilizate pentru analgezie postoperatorie în combinație cu opioide și pentru ameliorarea agitației și disforiei la câini și pisici (Lemke, 2004). O scădere a concentrației minime alveolare de izofluran cu 18% și cu 59% a fost demonstrată cu perfuzie de dexmedetomidină la doze de 0,5 μg / kg / h și respectiv 3 μg / kg / h (Pascoe și colab., 2006). În timpul anesteziei cu izofluran la câini cu perfuzie de dexmedetomidină, efectele cardiorespiratorii ale dexmedetomidinei sunt mai puțin pronunțate decât în ​​cazul anesteziei cu propofol (Lin, 2008). Anestezia bazată pe un alfa2-agonist cu ketamină se caracterizează prin inducție rapidă și de obicei liniștită, relaxare musculară bună și analgezie, permițând manipulări puternic invazive. O serie de studii au arătat că ketamina neutralizează parțial bradicardia și modificările ECG rezultate din acțiunea alfa2-agoniștilor la câini (Haskins și colab., 1986; Moens și Fargetton (1990), în funcție de doză, reduce probabilitatea de vărsături cu introducerea alfa2-adrenoagoniștilor în la pisici (Verstegen și colab., 1990) Același studiu a confirmat constatările anterioare privind creșterea depresiei respiratorii cu creșterea dozelor de ketamină în prezența alfa2-agoniștilor.

Odată cu administrarea epidurală și subarahnoidă de alfa2-agoniști, se dezvoltă analgezie, mediată de activarea receptorilor alfa2-adrenergici presinaptici și postsinaptici localizați în coarnele dorsale ale măduvei spinării. Potrivit lui Campagnol și colab. (2007), administrarea epidurală a dexmedetomidinei la câini oferă un efect analgezic suplimentar, rezultând o scădere a concentrației minime alveolare de izofluran. Rector și colab. (1997) au arătat că administrarea epidurală a xilazinei la câini reduce răspunsul la stimularea durerii somatice într-o măsură mai mare decât răspunsul la stimularea viscerală. Cu toate acestea, administrarea epidurală a alfa2-agoniștilor produce adesea aceleași efecte cardio-respiratorii negative ca și administrarea sistemică. Vesal și colab. (1996), au arătat că la câini, analgezia postoperatorie după administrarea epidurală de medetomidină este comparabilă cu cea după administrarea epidurală de oximorfonă, dar însoțită de bradicardie; la unele animale, se observă blocul atrioventricular de gradul II. Într-un alt studiu efectuat la câini, adăugarea de medetomidină la morfină a îmbunătățit doar analgezia epidurală marginal după o intervenție chirurgicală la genunchi, comparativ cu morfina singură (Pacharinsak, 2003). Astfel, locul alfa2-agoniștilor ca medicamente pentru anestezie / analgezie epidurală / subarahnoidă nu a fost încă determinat..

Durata acțiunii diferiților alfa2-agoniști variază, dar toți au un efect pe termen lung. Cu toate acestea, acțiunea alfa2-agoniștilor poate fi întreruptă prin administrarea de antagoniști specifici ai receptorilor alfa2-adrenergici, cum ar fi atipamezolul și yohimbina, care duc la o inversare rapidă a efectelor cardio-respiratorii, dar elimină și sedarea și analgezia. Yohimbina este un antagonist alfa2 mai puțin selectiv și mai puțin specific și utilizarea sa este adesea agitată, prin urmare este preferabilă utilizarea unui atipamezol mai selectiv și foarte specific (Lammintausta, 1991). Este posibil ca în practica clinică să apară în curând o nouă generație de antagoniști alfa2, care nu pătrund în BBB și au doar un efect periferic. Cercetări recente au arătat că aceste medicamente sunt capabile să reducă efectele negative ale dexmedetomidinei asupra sistemului cardiovascular fără a afecta în mod semnificativ nivelurile de sedare (Honkavaara și colab., 2009).

Conform instrucțiunilor pentru medicamente aparținând grupului de alfa-2-adrenoagoniști, utilizarea lor la animale cu boli ale sistemului cardiovascular este contraindicată. Totuși, acest lucru nu este de acord cu faptul că în medicina umană aceste medicamente au fost investigate în mod specific la pacienții cardiaci. Trei medicamente au fost studiate în mod activ la om - clonidină, mivaserol și dexmedetomidină. Accentul principal a fost pus pe proprietățile cardioprotectoare ale alfa2-agoniștilor. Astfel, mai multe studii au arătat că pacienții care au luat clonidină în perioada preoperatorie au fost mai puțin susceptibili de a suferi ischemie miocardică. Un alt studiu în care pacienții au continuat să primească medicamentul în timpul intervenției chirurgicale și timp de câteva zile după aceea, ratele de supraviețuire de 30 de zile și 2 ani în grupul cu clonidină au fost mai mari comparativ cu placebo. O serie de studii au arătat că perfuzia perioperatorie de mevaserol la pacienții cu boală coronariană nu numai că reduce incidența ischemiei miocardice, ci și reduce numărul complicațiilor și îmbunătățește rezultatul în perioada postoperatorie. Infuzia de dexmedetomidină în timpul intervenției chirurgicale ajută la evitarea episoadelor de tahicardie și hipertensiune arterială, dar de obicei crește volumul perfuziei și numărul de vasopresori (Fleisher, 2009). Datorită ambiguității acțiunii alfa2-agoniștilor, se consideră că acestea nu ar trebui utilizate (sau utilizate cu precauție) la animalele cu boli sistemice grave. Este posibil ca odată cu apariția de noi date științifice, această poziție să fie revizuită..

BIBLIOGRAFIE

1. Adams H.R. Farmacologie veterinară și terapeutică. Ediția a 8-a. Blackwell Publishing Professional, p. 313-424, 2001

2. Benson G.J., Thurmon J.C., Tranquilli W.J., Smith C.W. Efectele cardiopulmonare ale unei perfuzii intravenoase de guaifenesină, ketamină și xilazină la câini. Am J Vet Res, Vol. 46, Nr. 9 septembrie 1985

3. Campagnol D., Teixeira N., Giordano T. și colab. Efectele administrării epidurale de dexmedetomidină asupra concentrației minime alveolare de izofluran la câini. Am J Vet Res 2007; 68 (12): 1308-1318.

4. Carter J.E., Campbell N.B., Posner L.P., Swanson C. Efectele hemodinamice ale perfuziilor cu frecvență continuă de medetomidină la câine. Vet Anaest Analg, Vol 37, Numărul 3, pp. 197–206, mai 2010

5. Fleisher L.A. Practica bazată pe dovezi de anestezie, ediția a II-a. Elsevier Health Sciences, p. 240-243, 2009

6. Girard N. M., Leece E. A., Cardwell J. M., Adams V. J., Brearley J. C. Efectele sedative ale dozei mici de medetomidină și butorfanol în monoterapie și în combinație intravenoasă la câini. Vet Anaest Analg, Vol 37, Numărul 1, p. 1-6, ianuarie 2010

7. Granholm M., McKusick B.C., Westerholm F.C., Aspegrén J.C. Evaluarea eficacității și siguranței clinice a dexmedetomidinei sau medetomidinei la pisici și inversarea acestora cu atipamezol. Vet Anaest Analg, Vol. 33, 214-223, 2006

8. Greene S.A., Keegan R.D., Weil A.B. Efecte cardiovasculare după injecția epidurală a xilazinei la câinii anesteziați cu izofluran. Vet Surg. 24 (3): 283-9, mai-iunie 1995

9. Hammond R.A., G.C.W. Anglia. Efectul premedicației cu medetomidină asupra inducției de propofol și anesteziei prin perfuzie la câine. Vet Anaest Analg, Vol. 21, Numărul 1, pp. 24-28, iulie 1994

10. Haskins S.C., Patz J.D., Farver T.B. Xilazină și xilazină-ketamină la câini. Am J Vet Res, Vol. 47, Nr. 3, martie 1986

11. Honkavaara J.M., Raekallio M.R., Kuusela E.D., Hyvärinen E.A., Vainio O.M. Efectele L-659.066, un antagonist periferic al adrenoceptorilor a2, asupra sedării și bradicardiei induse de dexmedetomidină la câini. Vet Anaest Analg, Vol. 35, 409-413, 2008

12. Kästner S.B.R. A2-agoniști la oi: o recenzie. Vet Anaest Analg, Vol. 33, 79–96, 2006

13. Kuusela E., Raekallio M., Anttila M., Falck I., Molsa S., Vainio O. Efecte clinice și farmacocinetica medetoidinei și enantiomerilor săi la câini. J Vet Pharmacol Therap. 23, 15-20, 2000

14. Lammintausta R. Medicamentele alfa-2 adrenergice în anestezia veterinară. Vet Anaest Analg, Vol 18, Supliment Issue s1, p. 3-8, august 1991

15. Lamont L.A., Bulmer B.J., Grimm K.A., Tranquilli W.J., Sisson D.D. Evaluarea cardiopulmonară a utilizării clorhidratului de medetomidină la pisici. Am J Vet Res. 62, 1745-1749, 2001

16. Lamont L.A., Bulmer B.J., Sisson D.D., Grimm K.A., Tranquilli W.J. Efectele ecocardiografice Doppler ale medetomidinei asupra obstrucției dinamice a tractului de evacuare a ventriculului stâng la pisici. J Am Vet Med Conf. Univ. 1; 221 (9): 1276-81, noiembrie 2002

17. Lemke K.A. Utilizarea perioperatorie a alfa-2 agoniști și antagoniști selectivi la animale mici. Can Vet J. 45 (6): 475-480, iunie 2004

18. Lin G.-Y., Robben J.H., Murrell J.C., Aspegrén J., McKusickà B.C., Hellebrekers L.J. Infuzie cu viteză constantă de dexmedetomidină timp de 24 de ore în timpul și după anestezia cu propofol sau izofluran la câini. Vet Anaest Analg, Vol. 35, 141-153, 2008

19. Mizobe T., Maze M. a2-adrenoceptor agoniști și anestezie. Clinici internaționale de anestezie: - Vol 33 - Numărul 1 - ppg 81-102, iarna 1995

20. Moens Y., Fargetton X. Un studiu comparativ al anesteziei medetomidină / ketamină și xilazină / ketamină la câini. Rec. Veterinar, 127 (8 decembrie), 567-571, 1990

21. Pacharinsak C., Greene S. A., Keegan R.D., și colab. Analgezie postoperatorie la câinii cărora li se administrează morfină epidurală plus medetomidină. J Vet Pharmacol Ther. 26 (1): 71-77. 2003

22. Pascoe P.J., Raekallio M., Kuusela E., McKusick B., Granholm M. Modificări ale concentrației minime alveolare de izofluran și a unor măsurători cardiopulmonare în timpul a trei rate de perfuzie continuă de dexmedetomidină la câini. Vet Anaest Analg, Vol. 33, Numărul 2, paginile 97–103, martie 2006

23. Pascoe P.J. Utilizarea opioidelor și agoniștilor alha-2 la pacienții geriatrici. Procedura reuniunii de primăvară AVA, martie 2009, Helsinki

24. Pypendop B.H. și Verstegen J.P.. Efectele hemodinamice ale medetomidinei la câine: un studiu de titrare a dozelor. Chirurgie veterinară, 27, 612-622, 1998

25. Rector E., Otto K., Kietzmann M., Kramer S., Landwehr S., Hart S., Nolte I. Evaluarea efectului antinociceptiv al xilazinei după administrarea epidurală la câinii sub anestezie generală cu izofluran. Berl Munch Tierarztl Wochenschr. 110 (1): 15-23, ianuarie 1997

26. Sabbe M.B., Penning J.P., Ozaki G.T., Yaksh T.L. Acțiunea spinală și sistemică a receptorului alfa 2 agonist dexmedetomidină la câini. Antinocicepție și răspuns la dioxidul de carbon. Anestezie. 80 (5): 1057-72, mai 1994

27. Verstegen J., Fargetton X., Donnay I., Ectors F. Comparația utilității clinice a combinațiilor medetomidină / ketamină și xilazină / ketamină pentru ovariectomia pisicilor. Rec. Veterinar 127, 424-426, 1990

28. Vesal N., Cribb P.H., Frketic M. Efecte analgezice și cardiopulmonare postoperatorii la câinii cu oximorfonă administrată epidural și intramuscular și medetomidină administrată epidural: un studiu clinic comparativ. Vet Surg. 25 (4): 361-369, 1996

29. Virtanen R. Profiluri farmacologice ale medetomidinei și antagonistului său, atipamezol. Acta Vet Scand Suppl. 85: 29-37. 1989

Estival:

Caracteristica generală a medicamentelor alfa2-adrenergice utilizate în anestezia veterinară

Agoniștii alfa2-adrenergici, cum ar fi xilazina, medetomidina și alții, sunt utilizați pe scară largă în anestezia veterinară datorită proprietăților lor anxiolitice, sedative și antinociceptive. Acestea sunt utilizate singure ca agenți sedativi / analgezici, combinate cu alți agenți anestezici sau administrate ca perfuzii cu rată constantă. Deși, utilizarea alfa2-agoniștilor pare a fi foarte benefică, acestea au efecte cardiovasculare dependente de doză, care includ o rezistență vasculară sistemică crescută, bradicardie, scăderea autputului cardiac, hiper- și hipotenție. Pe de altă parte, cel mai selectiv alfa2-adrenoagonist, dexmedetomidina, este exploatat la pacienții umani pentru sedare în unitatea de terapie intensivă și perioperator cu efecte adverse rare. Dexmedetomidina este disponibilă pentru animalele mici acum, dar există încă multe întrebări referitoare la administrarea sigură a alfa2-agoniștilor în practica veterinară. În prezentul review, încercăm să rezumăm vechile cunoștințe și rezultatele ultimelor studii ale alhpa2-agoniștilor, pentru a optimiza exploatarea acestor medicamente.

Agoniști alfa2-adrenergici

Tot conținutul iLive este revizuit de către experți medicali pentru a se asigura că este cât mai exact și factual posibil.

Avem îndrumări stricte pentru selectarea surselor de informații și ne conectăm doar la site-uri web de renume, instituții de cercetare academică și, acolo unde este posibil, cercetări medicale dovedite. Vă rugăm să rețineți că numerele dintre paranteze ([1], [2] etc.) sunt linkuri interactive către astfel de studii.

Dacă credeți că oricare dintre conținutul nostru este inexact, învechit sau altfel îndoielnic, selectați-l și apăsați Ctrl + Enter.

Stimularea centrală a activității sistemului cardiovascular se realizează prin sistemul nervos simpatic prin receptorii adrenergici alfa2 și imidazolină. Receptorii alfa2 adrenergici sunt localizați în multe părți ale creierului, dar numărul lor cel mai mare este localizat în nucleele tractului solitar. Receptorii de imidazolină sunt localizați în principal în partea ventrolaterală rostrală a medularei oblongate, precum și în celulele cromafinei medularei suprarenale.

Efectul stimulant predominant asupra receptorilor a2-adrenergici îl au metildopa și guanfacina. Moxonidina și rilmenidina stimulează în principal receptorii imidazolinei. Dintre medicamentele antihipertensive ale acestui grup, doar clonidina este sub formă de administrare papaenterală și este utilizată în practica anestezică atât în ​​perioada pre-, cât și postoperatorie. Stimulenții foarte selectivi ai receptorilor alfa2-adrenergici includ agoniști străini ai receptorilor alfa2-adrenergici - dexmedetomidina, care are efect antihipertensiv, dar este utilizată în principal ca sedativ în timpul tratamentului anestezic (mult timp - numai în medicina veterinară, dar nu cu mult timp în urmă a fost introdusă în practica clinică la om).

Agoniști alfa2-adrenergici: un loc în terapie

Clonidina poate fi utilizată cu succes pentru ameliorarea reacțiilor hipertensive în timpul și după operație, pentru a preveni răspunsul hiperdinamic al organismului la factorii de stres (intubația, trezirea și extubarea pacientului).

Pentru premedicație, clonidina se administrează pe cale orală sau IM. Odată cu introducerea / introducerea clonidinei, apare inițial o creștere pe termen scurt a tensiunii arteriale, care este înlocuită de o hipotensiune arterială mai prelungită. Administrați agoniști alfa2-adrenergici intravenoși, de preferință prin titrare.

Clonidina poate fi utilizată perioperator ca o componentă analgezică și sedativă a anesteziei generale. Aceasta scade răspunsul hemodinamic la intubația traheală. Ca o componentă a anesteziei generale, ajută la stabilizarea hemodinamicii, la reducerea necesității de anestezice prin inhalare (cu 25-50%), hipnotice (cu aproximativ 30%) și opioide (cu 40-45%). Administrarea postoperatorie a alfa2-agoniștilor reduce, de asemenea, necesitatea de opioide, prevenind dezvoltarea toleranței..

Datorită unui număr de efecte secundare, controlabilitate scăzută, posibilitatea dezvoltării unei hipotensiuni severe în timpul inducerii și menținerii anesteziei, clonidina nu a fost utilizată pe scară largă. Cu toate acestea, într-o serie de situații clinice, este ușor utilizat în scopuri de premedicație, precum și de potențare a efectelor anumitor agenți anestezici pentru a reduce dozele lor în etapa de întreținere a acestuia, precum și pentru a aresta episoade de hipertensiune intraoperatorie care sunt dificil de tratat. De asemenea, este utilizat în perioada postoperatorie pentru ameliorarea hipertensiunii postoperatorii..

Clonidina poate fi utilizată pentru ameliorarea frisoanelor în perioada postoperatorie.

Depresia respiratorie este însoțită de mioză și seamănă cu efectul opioidelor. Tratamentul pentru otrăvirea acută include suport de ventilație, administrarea de atropină sau simpatomimetice pentru controlul bradicardiei și suport volemic. Dopamina sau dobutamina se administrează la nevoie. Pentru alfa-agoniști, există un antagonist specific - atipamezol, a cărui introducere inversează rapid efectele lor sedative și simpatolitice.

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Ca urmare a stimulării receptorilor a2-adrenergici centrali cauzate de medicamentele din acest grup și, în special, clonidina, centrul vasomotor este suprimat, impulsurile simpatice din sistemul nervos central scad și activitatea sistemelor adrenergice din periferie este suprimată. Efectul rezultat este o scădere a OPS și, într-o măsură mai mică, a CO, care se manifestă printr-o scădere a tensiunii arteriale. Agoniștii receptorilor alfa2-adrenergici reduc frecvența cardiacă și reduc severitatea reflexului baroreceptor care vizează compensarea scăderii tensiunii arteriale, care este un mecanism suplimentar pentru dezvoltarea bradicardiei. Clonidina reduce formarea și conținutul de renină în plasma sanguină, ceea ce contribuie și la dezvoltarea efectului hipotensiv cu utilizare prelungită. În ciuda scăderii tensiunii arteriale, nivelul fluxului sanguin renal nu se modifică. Cu utilizarea prelungită, clonidina determină o retenție de sodiu și apă în organism și o creștere a VCP, care este unul dintre motivele pentru scăderea eficacității sale.

În doze mari, agoniștii receptorilor alfa2-adrenergici activează receptorii a2-adrenergici presinaptici periferici la sfârșitul neuronilor adrenergici, prin care eliberarea norepinefrinei este reglată pe baza feedback-ului negativ și astfel determină o creștere pe termen scurt a tensiunii arteriale datorită vasoconstricției. În doze terapeutice, efectul presor al clonidinei nu este detectat, dar în caz de supradozaj, se poate dezvolta hipertensiune arterială severă.

Spre deosebire de GHB și fentolamină, clonidina scade tensiunea arterială fără a provoca o reacție posturală pronunțată. Clonidina determină, de asemenea, o scădere a presiunii intraoculare prin reducerea secreției și îmbunătățirea scurgerii umorului apos.

Efectele farmacologice ale agoniștilor alfa2-adrenergici nu se limitează la efectele antihipertensive. Clonidina și dexmedetomidina sunt, de asemenea, utilizate pentru proprietățile lor sedative, anxiolitice și analgezice distincte. Sedarea este asociată cu depresia principalului nucleu adrenergic al creierului - locus ceruleus în regiunea fosei romboide a medularei oblongate. Ca urmare a suprimării mecanismelor adenilat ciclazei și protein kinazei, declanșarea neuronală și eliberarea neurotransmițătorilor scade.

Clonidina are un efect sedativ pronunțat și suprimă răspunsul hemodinamic al organismului la stres (de exemplu, un răspuns hiperdinamic la intubație, stadiul traumatic al operației, trezirea și extubarea pacientului). Prezentând un efect sedativ și potențând efectul anestezicelor, clonidina nu afectează în mod semnificativ modelul EEG (care este foarte important în timpul operațiilor pe arterele brahiocefalice).

Deși activitatea analgezică intrinsecă a clonidinei este insuficientă pentru a obține analgezia perioperatorie, medicamentele sunt capabile să potențeze acțiunea anestezicelor generale și a substanțelor narcotice, în special atunci când sunt administrate intratecal. Acest efect pozitiv poate reduce semnificativ dozele de anestezice și stupefiante utilizate în timpul anesteziei generale. O caracteristică importantă a clonidinei este capacitatea sa de a reduce manifestările somatovegetative de opiacee și retragerea alcoolului, care se datorează probabil și scăderii activității adrenergice centrale..

Clonidina crește durata anesteziei regionale și are, de asemenea, un efect direct asupra receptorilor alfa2 postsinaptici ai coarnelor posterioare ale măduvei spinării.

Agoniști alfa 2

ADRENOMETICA ALPHA-2
ȘI ANESTESIA

Toshiki Mizobe, Mervyn Maze:
// Noi medicamente în anestezie Vol. 33,
1, 1995, p. 81-103

Clonidina, un agonist al receptorilor 2-adrenergici (A2AP), a fost introdusă în practica clinică ca medicament antihipertensiv în urmă cu 25 de ani. Pe lângă faptul că este utilizată ca medicament antihipertensiv, clonidina a fost utilizată în multe condiții, de la patologia psihiatrică la tratamentul copiilor cu creștere scăzută. În practica veterinară, a fost folosit ca anestezic de câțiva ani. Cercetările experimentale și clinice au condus în ultimii ani la concentrarea anestezistilor pe utilizarea acestei clase de medicamente ca medicamente anestezice. Cea mai recentă tendință este dezvoltarea și utilizarea medicamentelor superselective, cum ar fi dexometedomidina.

Bazele farmacologiei.

Clasificarea receptorilor adrenergici.
Alquist a diferențiat receptorii adrenergici în subclasele alfa și beta, iar această clasificare stă la baza diviziunii în funcție de mecanismul de acțiune și puterea preparatelor moderne de catecolamine sintetice și naturale. Intensitatea acțiunii catecolaminelor asupra receptorilor beta-adrenergici a făcut posibilă deosebirea a două subclase ale receptorilor beta 1 și beta 2 adrenergici. În ceea ce privește receptorii alfa-adrenergici, următorul pas a fost definirea lor ca receptori adrenergici care reglează eliberarea neurotransmițătorilor. Ca urmare a acestor studii fiziologice, s-a constatat că arenoreceptorii alfa-2 sunt localizați în presinaps, iar alfa 1 în postsinaps. Această frumoasă clasificare anatomică a fost, totuși, inutilă, deoarece s-au găsit astfel de receptori adrenergici alfa-2 care erau localizați post-sinaptic sau chiar în afara sinapsei și, prin urmare, este destul de dificil să îi numim regulatori ai eliberării neurotransmițătorilor. Sinteza antagoniștilor selectivi a receptorilor alfa-adrenergici a condus la faptul că receptorii alfa-adrenergici sunt acum clasificați în două subgrupuri conform principiului farmacologic. Clasificarea farmacologică actuală în receptori adrenergici alfa-1 și alfa-2 se bazează pe răspunsul care apare ca răspuns la agoniști selectivi pentru alfa-1 este prazosin, iar pentru alfa-2 este yohimbină.

Clasificarea receptorilor alfa-2 adrenergici
Există două nomenclaturi separate ale acestor receptori, unul bazat pe trăsături farmacologice (alfa 2 A, B sau C) și celălalt pe greutatea moleculară, iar dezvoltarea acestor două nomenclaturi a dat rezultatul final al receptorilor alfa 2 adrenergici, la rândul lor, sunt împărțiți în trei subgrupuri. În conformitate cu clasificarea genetică moleculară, care se bazează pe localizarea genei responsabile de sinteza proteinelor receptor în cromozom, se disting următoarele subgrupuri: alfa-2 C2 în al doilea cromozom, alfa-2 C4 în al patrulea și alfa-2 C10 în al zecelea cromozom. Diferite regiuni ale creierului, precum și în diferite organe, conțin de obicei diferite subtipuri de receptori, dar acest lucru nu este deloc necesar..

Structura receptorului adrenergic alfa-2
Structura acestor receptori este identică cu cea a altor receptori de neurotransmițător, incluzând alți receptori adrenergici alfa 1 și beta, structura muscarinică, a dopaminei. receptorii pentru opiacee, adenozină și serotonină. Aceste proteine ​​constau dintr-un singur lanț polipeptidic, care pătrunde prin membrana celulară de șapte ori la rând. Domeniile receptorilor hidrofobi legați de membrană sunt foarte asemănători în structura lor primară. Deci, se crede că siturile hidrofobe recunosc liganzi endogeni, cum ar fi epinefrina și norepinefrina. Diferite proteine ​​adrenoreceptoare au structuri diferite ale regiunilor citoplasmatice. Aceasta este baza reacției receptorului, iar compoziția citosolului afectează, de asemenea, acest proces. Acest lucru poate fi văzut în mod clar în exemplul în care receptorii formează „puncte de contact” cu mecanismele efectoare, începând cu proteinele care leagă guanina (proteine ​​G).

G-proteine.
Aceste proteine ​​de legare asigură transferul potențialului transmembranar către mecanismul efector, care poate fi un canal ion transmembranar sau o cascadă intracelulară de mesageri secundari. Au fost alocate aproximativ 20 de tipuri de proteine ​​G, care diferă în compoziția aminoacizilor într-una din cele trei subunități, și anume alfa. Acest lucru asigură specificitatea reacției efectuate prin fiecare tip de receptor adrenergic. Proteinele G pot fi, de asemenea, clasificate în funcție de sensibilitatea lor la toxinele bacteriene, holera și toxinele pertussis. Există cel puțin patru tipuri de proteine ​​G care sunt sensibile la toxina pertussis, care se leagă de receptorii alfa2 adrenergici și mediază răspunsul fiziologic prin mecanisme efectoare.

Mecanisme efectoare.
Toți receptorii adrenergici alfa-2, atunci când sunt activați, sunt capabili să inhibe adenilat ciclaza. Ca rezultat, acumularea de adenozin monofosfat ciclic (AMPc) scade, stimularea protein kinazei dependente de AMPc scade și, în cele din urmă, aceasta inhibă fosforilarea proteinelor țintă reglatoare. Cu toate acestea, în multe cazuri, reducerea acumulării AMPc este insuficientă pentru a declanșa răspunsuri adrenergice alfa-2. Un alt mecanism efector este intrarea potasiului în celulă prin canalele de potasiu activate de calciu. Aceste modificări ale permeabilității membranei celulare la ioni individuali determină hiperpolarizarea membranei și pot inhiba în mod eficient neuronii. Activarea receptorilor alfa 2 adrenergici inhibă și mecanismele de intrare a calciului în celulă prin canalele de calciu dependente de tensiune în terminațiile nervoase. Acest lucru ar putea explica efectul inhibitor al receptorilor alfa-2 adrenergici asupra eliberării extracelulare a neurotransmițătorilor..

Farmacologie aplicată

Agoniștii adrenergici alfa-2 pot fi împărțiți în trei clase principale: feniletilamine (cum ar fi alfa-metilnorepinefrina), imidazoline (cum ar fi clonidina) și oxaloazepine (cum ar fi azepexolul).
Clonidina, un derivat al imidazolinei, este un agonist parțial selectiv al receptorilor alfa-2 adrenergici cu un raport de aproximativ 200: 1 (alfa-1 până la alfa-2) recepţie. Clonidina poate fi, de asemenea, utilizată într-o formulare cu plasture transdermic cu eliberare susținută cu acțiune îndelungată. În acest caz, concentrația terapeutică în sânge este atinsă după aproximativ două zile. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al clonidinei este de 9 până la 12 ore, aproximativ 50% din medicament fiind metabolizat în ficat în metaboliți inactivi, în timp ce restul este excretat nemodificat de rinichi..
Alfa-metildopa este metabolizată în alfa-metilnorepinefrină, care este un agonist complet al receptorilor alfa-2 adrenergici și este de aproximativ 10 ori mai selectivă pentru alfa-2 decât pentru receptorii alfa 1 adrenergici. Deoarece transformarea medicamentului într-o substanță activă este necesară și apare destul de lent (4-6 ore) și nu este întotdeauna previzibilă, până acum a fost creată o singură formă de dozare parenterală a medicamentului. Se numește Guanabenz și este aproape identic cu clonidina în ceea ce privește efectele clinice, cu toate acestea, medicamentul este mai puțin activ decât clonidina și are o durată de acțiune mult mai scurtă, deoarece timpul de eliminare a medicamentului este de 6 ore. Guanfacina are cel mai lung timp de înjumătățire (14-18 ore) dintre toți agoniștii alfa-2 utilizați în practica clinică. Ultimele două dintre aceste medicamente sunt derivați de guanidină.
Medetomidina (4- [5] - [1-2,3-dimetilfenil [etil] imidazol) este prototipul unei noi generații de agoniști ai receptorilor adrenergici alfa-2 superselectivi. Este vorba despre un ordin de mărime mai selectiv decât clonidina și este un agonist complet al acestei clase de receptori. Medetomidina este foarte activă și activă la concentrații foarte mici (nanomolare). Este utilizat pe scară largă în practica veterinară în Europa. De când a devenit cunoscut faptul că numai enantiomerul D al acestui racemat este ingredientul activ, dexmedetomidina a fost introdusă în practica clinică. Studiile din etapa III au asigurat introducerea acestui medicament în Europa și SUA pentru utilizare în perioada perioperatorie.
Unii liganzi având un inel imidazol în structura lor se pot lega de receptori preferați non-adrenergici ai imidazolului, precum și de receptori alfa-2 adrenergici. Efectul liganzilor receptorilor alfa-2 adrenergici asupra sistemului cardiovascular depinde de faptul dacă receptorii imidazolului sunt activați în acest caz.

Farmacologia clinică a agoniștilor alfa-2 adrenergici

Acțiunea farmacologică a agoniștilor alfa-2 adrenergici asupra diferitelor organe și sisteme.
sistem nervos central.
Cea mai semnificativă dintre acțiunile adrenomimeticelor alfa-2 asupra sistemului nervos central este sedarea. Deși această proprietate nu este de dorit atunci când clonidina este prescrisă pacienților cu hipertensiune, poate fi foarte importantă atunci când aceeași clonidină este utilizată pentru premedicație. Această acțiune a agoniștilor alfa-2 adrenergici este potențată semnificativ atunci când este administrată simultan cu benzodiazepine. Recent, a fost localizat locul de realizare a efectului sedativ al acestor medicamente în sistemul nervos central. La nivel molecular, acesta este efectul agoniștilor adrenergici alfa-2 asupra receptorilor adrenergici alfa-2 postsinaptici și a proteinelor G sensibile la toxina pertussis, ceea ce duce la inhibarea activității adenilat ciclazei, care, la rândul său, dă o schimbare în fosforilarea proteinelor care formează canale ionice..
Un alt efect foarte important al agoniștilor alfa-2 adrenergici este anxiolitic, care este comparabil cu cel al derivaților benzodiazepinici. Clonidina poate ameliora atacurile de panică la oameni. Cu toate acestea, dozele mai mari de agoniști adrenergici alfa-2 pot provoca efectul opus, anxiogenic, prin stimularea receptorilor alfa-1.
Activarea receptorilor alfa-2 adrenergici are un puternic efect analgezic atât la nivelul coloanei vertebrale, cât și la nivelul supraspinal. Într-un experiment pe animale, clonidina a produs un efect analgezic mai pronunțat decât morfina. Mai mult, atunci când opiaceii și alfa-2 agoniști adrenergici sunt administrați împreună, se observă sinergismul activității lor analgezice. Avantajul combinării clonidinei cu medicamentele este că este necesară o doză mai mică din fiecare medicament pentru a obține o ameliorare adecvată a durerii, care la rândul său reduce atât frecvența, cât și severitatea efectelor secundare. Ossipov și colab. au investigat interacțiunile dintre clonidină și opiacee la șobolani. Tipul de interacțiune depindea de calea de administrare (sistemică sau intratecală), de raportul dintre dozele de medicamente administrate și de nivelul de stimulare a durerii (spinală sau supraspinală). Sinergismul a fost găsit numai atunci când medicamentele au fost administrate intratecal și numai atunci când arcul reflex s-a închis la nivelul coloanei vertebrale (testul de strivire a cozii șobolanilor).
Eisenach și colab. a efectuat un studiu clinic pentru a determina modul în care interacționează clonidina și fentanilul atunci când sunt administrate epidural, adică dacă interacțiunea lor este sumare sau sinergism în analgezia postoperatorie Deși analiza izobolografică a arătat aceeași interacțiune de însumare, grupurile de pacienți au fost prea mici pentru a detecta sinergia de sumare adevărată, dacă există..
Efectul analgezic puternic al clonidinei nu poate fi întrerupt prin administrarea de naloxonă, un antagonist de opiacee, astfel analgezia dată de opiacee și clonidină are mecanisme de acțiune diferite, dar punctul de aplicare al acestor medicamente este același și au același mecanism post-receptor. Prin urmare, toleranța încrucișată se poate dezvolta la aceste medicamente. Agoniștii alfa-2 sunt utili în cazurile în care este prezentă retragerea opiaceelor.
Recent, agoniștii adrenergici alfa-2 au fost folosiți pentru tratarea altor simptome de sevraj, cum ar fi alcoolul și benzodiazepina. La om, dexmedetomidina poate ameliora durerea ischemică, precum și regla componenta afectivă a durerii ischemice. Cu toate acestea, în experiment, administrarea acestui medicament la o doză de 25-50 μg / kg în experiment nu a afectat percepția durerii..
Una dintre proprietățile foarte importante ale acestui grup de medicamente este capacitatea lor de a reduce nevoia de anestezice prin inhalare. Kaukinen și Pyykko au demonstrat o scădere cu 15% a concentrației minime alveolare de fluorotan în timpul unui experiment subacut la șobolani cu clonidină. Bloor și Flacke au remarcat că clonidina poate reduce MAC pentru fluorotan cu mai mult de 50%, în funcție de doză. Această scădere a MAC este reversibilă cu antagoniștii alfa-2. Factorul limitativ este afinitatea clonidinei pentru receptorii alfa-1 adrenergici și activarea acestora. În acest caz, există un antagonism funcțional în sistemul nervos central. Agoniști adrenergici alfa-2 mai selectivi pot reduce și mai mult MAC-ul pentru anestezicele inhalate. Azepexolul reduce MAC pentru izofluran la câini cu 85%, în timp ce dexmetedomidina, cel mai selectiv alfa-2 agonist adrenergic, reduce MAC pentru fluorotan la animale cu mai mult de 95%. Acest lucru demonstrează că medicamentul în sine poate acționa ca un anestezic. În acest caz, receptorii pentru opiacee nu sunt activați. Această scădere a necesității de anestezic este observată și la om, nu se limitează doar la anestezice prin inhalare (vezi mai jos).
Agoniștii adrenergici alfa-2 pot, de asemenea, să scadă presiunea intraoculară, astfel încât aceste medicamente pot fi utilizate pentru a preveni creșterea presiunii intraoculare în timpul laringoscopiei și intubației. Se raportează că aceste medicamente reduc presiunea intraoculară, atât prin reducerea producției de umor apos, cât și prin facilitarea drenării umorului apos din ochi. Cu toate acestea, mecanismul receptorului rămâne controversat, deoarece unii autori cred că imidazolul, mai degrabă decât receptorii alfa-2 adrenergici, este responsabil pentru această acțiune..
Utilizarea experimentală a agoniștilor și antagoniștilor alfa-2 în cercetările privind protecția țesutului cerebral în timpul ischemiei a dus la date controversate.
Hoffman și colab. a raportat că clonidina și dexmedetomidina pot îmbunătăți rezultatul atunci când sunt utilizate în ischemie cerebrală globală non-absolută. Recent, efectul neuroprotector al dexmedetomidinei a fost confirmat într-un experiment la iepuri cu ischemie focală, chiar și atunci când medicamentul a fost administrat după debutul ischemiei. Pe de altă parte, Gustafson și colab. a demonstrat că idazoxan, un antagonist al receptorilor alfa-2 adrenergici, poate acționa și ca agent cerebroprotector în ischemia globală. Acest paradox poate fi rezolvat printr-o postare recentă a lui Maiese și colab. Au arătat că atât idazoxanul, cât și rilmenidina, agoniști și antagoniști ai receptorilor alfa-2 adrenergici, au afinitate pentru receptorii imidazolici, prin care se realizează efectul cerebroprotector. Astfel, receptorii alfa-2 adrenergici nu sunt implicați în acest mecanism. Cu toate acestea, indiferent de mecanismul de acțiune, credem că nu este asociat cu vasele cerebrale, deși dexmedetomidina poate reduce rata fluxului sanguin cerebral într-o manieră dependentă de doză..
Sistemul cardiovascular.
Efectele agoniștilor alfa-2 adrenergici asupra sistemului cardiovascular pot fi clasificate în periferice și centrale. Agoniștii alfa-2 inhibă eliberarea de norepinefrină din terminațiile nervoase presinaptice periferice, iar această proprietate a acestui grup de medicamente dă bradicardie. Până în prezent, receptorii adrenergici alfa-2 postsinaptici nu au fost găsiți în miocard, prin urmare este puțin probabil ca agoniștii alfa-2 adrenergici să aibă un efect direct asupra miocardului. Receptorii adrenergici alfa-2 postsinaptici sunt prezenți atât în ​​paturile arteriale, cât și în cele venoase, astfel încât vasoconstricția este posibilă acolo..
Din punct de vedere clinic, efectul adrenomimeticelor alfa-2 asupra fluxului sanguin coronarian este cel mai important în efectul acestor medicamente asupra patului vascular. Efectul lor vasoconstrictor asupra vaselor coronare poate provoca ischemie. Cu toate acestea, orice efect vasoconstrictor direct poate fi compensat de o scădere a tonusului simpatic. Mai mult, adrenomimeticele alfa-2 promovează, de asemenea, eliberarea unui endoteliu derivat din factorul de relaxare (oxid nitric) în arterele coronare și cresc fluxul sanguin coronarian prin mecanismul adenozinei endogene și exogene într-un model in vivo.
Administrarea intratecală de clonidină are ca rezultat un efect bifazic asupra tensiunii arteriale, cu o doză mică (150 mcg) care provoacă hipotensiune, în timp ce o doză mare (450 mcg) provoacă hipertensiune, în principal datorită vasoconstricției periferice. Doza moderată (300 mcg) are un efect redus asupra tensiunii arteriale, în principal datorită egalizării efectelor periferice și centrale.
Clonidina induce hipotensiune și bradicardie prin structurile SNC. Mecanismul acestor efecte poate include inhibarea tonusului simpatic și potențarea tonusului parasimpatic. Cu toate acestea, mecanismul exact de acțiune este necunoscut. În timp ce nucleul tractus solitaruis (se știe că această structură este capabilă să regleze activitatea sistemului nervos parasimpatic) este un punct central foarte important de aplicare a acțiunii clonidinei. De asemenea, sunt cunoscuți și alți nuclei: locus coeruleus, nucleul motor posterior al nervului vag și nucleul reticularis lateralis, care poate participa și la punerea în aplicare a efectelor precum hipotensiunea și bradicardia. Bradicardia este deosebit de frecventă la pacienții cu ritm cardiac inițial scăzut și când bromura de vecuroniu este utilizată ca relaxant muscular, deoarece are un efect asemănător cu atropina.
Recent, Tibricia și Bousquet și colab. a confirmat că receptorii imidazolului joacă un rol important în dezvoltarea efectului hipotensiv atunci când se utilizează alfa-2 agoniști adrenergici. De asemenea, au sugerat că efectele antihipertensive și sedative ale adrenomimeticelor alfa-2 sunt mediate prin diferiți receptori..
Agoniștii adrenergici alfa-2 au, de asemenea, un efect antiaritmic. Dexmedetomidina ameliorează aritmiile induse de adrenalină în timpul anesteziei cu fluorotan. Atât receptorii alfa-2 adrenergici centrali, cât și receptorii imidazolici sunt implicați în acțiunea antiaritmică a medicamentului. Un efect antiaritmic nu a fost observat într-un experiment pe animale, ceea ce ne permite să presupunem că această acțiune se realizează prin nervul vag..
Efectul adrenomimeticelor alfa-2 asupra fluxului sanguin cerebral în timpul anesteziei, de asemenea, nu a fost trecut cu vederea. Zornow și colab. și Karlsson și colab. a arătat că dexmedetomidina reduce fluxul sanguin cerebral la câini în timpul anesteziei cu izofluran și fluorotan. Această idee poate fi atractivă, deoarece ajută la protejarea creierului de circulația excesivă a sângelui. Această presupunere a fost confirmată recent de raportul lui McPherson și Traystman, care au arătat că dexmedetomidina facilitează răspunsul țesutului cerebral la hipoxie în timpul anesteziei cu izofluran..

Sistemul respirator.
Efectul inhibitor al clonidinei asupra respirației este imperceptibil până când se utilizează doze mari. Eisenach a raportat că administrarea intravenoasă de clonidină a fost hipoxică și că asociază modificări ale agregării plachetare. Deși alfa-2 agoniști adrenergici pot provoca depresie respiratorie moderată, efectul clonidinei în acest sens este semnificativ mai slab decât efectul multor analgezice narcotice. La doze aplicabile clinic, depresia respiratorie nu poate fi raportată decât în ​​testele foarte sensibile, cum ar fi studiile care utilizează ventilația gazelor cu un conținut ridicat de CO2. Clonidina nu crește depresia respiratorie care poate fi cauzată de opiacee. În plus, clonidina inhalată poate ameliora bronhoconstricția la pacienții cu astm bronșic și poate fi utilizată și la pacienții cu sindrom de apnee în somn..
Sistemul endocrin.
Adrenomimeticele alfa-2 sporesc secreția hormonului de creștere. Deși mecanismul exact al acestui fenomen este încă neclar, Devsea și colab. a sugerat că receptorii alfa-2 adrenergici pot activa factorul de eliberare a hormonului de creștere. Agoniștii alfa-2, care conțin structuri imidazolice, inhibă steroidogeneza. Cu toate acestea, atunci când se utilizează doze terapeutice medii, acest efect nu poate avea o importanță serioasă. Aceste medicamente reduc tonusul simpatic, astfel încât pot ameliora așa-numitul „stres chirurgical”. Deși studiile in vitro au arătat că aceste medicamente reglează producția de catecolamine în medula suprarenală, acest efect este contestat de alți autori. De asemenea, agoniștii alfa-2 pot inhiba direct producția de insulină de către celulele beta ale insulelor Langerhans din pancreas. Din nou, această acțiune nu va duce la hipoglicemie severă dacă medicamentul este utilizat în doze terapeutice moderate..

Sistem digestiv.
Agoniștii alfa-2 inhibă producția de salivă, care este benefică atunci când este utilizată pentru premedicație. Agoniștii alfa-2 pot influența secreția de acid clorhidric în stomac prin mecanisme presinaptice, deși nu există nicio modificare semnificativă a acidității mediului gastric la om. Aceste medicamente pot bloca, de asemenea, secreția de apă și electrolit în lumenul intestinului subțire, deci sunt eficiente pentru tratarea diareei apoase.

sistem urinar.
Agoniștii adrenergici alfa-2 au efect diuretic, în special la animale. Inhibarea producției de hormon antidiuretic (ADH) și creșterea filtrării glomerulare sunt principalele mecanisme ale acestui efect. Recent, s-a sugerat că aceste medicamente stimulează eliberarea factorului natriuretic atrial.

Sistemul sanguin.
Agregarea plachetară sub influența agoniștilor adrenergici alfa-2 crește. Într-un cadru clinic, acest efect este echilibrat de o scădere a concentrației de catecolamine circulante.

Utilizarea adrenomimeticelor alfa-2 în practica anestezică.
Utilizați pentru premedicație.
Deoarece efectele sedative, anxiolitice și anti-sialoice sunt beneficii atractive pentru premedicare, nu este surprinzător faptul că aceste medicamente ar trebui utilizate pentru premedicare. Doak și Duke au raportat recent că 5 mcg de clonidină orală ameliorează efectele hiperkinetice ale inducției ketaminei. Un alt avantaj al agoniștilor alfa-2 ca medicamente de premedicație este capacitatea lor de a potența efectul analgezic al altor medicamente, precum și capacitatea lor de a reduce necesitatea altor anestezice în timpul intervenției chirurgicale. Această acțiune este întotdeauna notată, indiferent de tipul de anestezic, dacă este intravenos, dacă este un anestezic prin inhalare sau o blocaj regional. De exemplu, Ghignone și colab. a raportat că premedicația cu clonidină orală la o doză de 5 μg / kg a redus necesitatea de fentanil pentru inducție și intubație cu 45% în timpul grefei de by-pass coronarian cu circulație artificială. În același grup de pacienți, Flacke și colegii au remarcat faptul că clonidina a redus nevoia de sufentanil cu 40%. Engleman și colab. a arătat că premedicația cu clonidină la o doză de 5 μg / kg reduce doza de droperidol necesară pentru menținerea hemodinamicii stabile în timpul intervenției chirurgicale aortice. A fost raportată, de asemenea, o reducere a dozei de tiopental și propofol pentru inducție atunci când se utilizează clonidină sau dexmedetomidină pentru premedicație. Aceste caracteristici permit pacientului să se recupereze mai repede din anestezie. Folosind tehnica potențială evocată pentru a evalua recuperarea după sedarea clonidinei și diazepamului, Kumar și colab. a constatat că cei tratați cu clonidină s-au trezit mai repede. În plus, clonidina orală în doză de 150 mcg poate prelungi anestezia spinală a tetracainei..
Adrenomimeticele alfa-2 netezesc reacțiile de stres prin mecanisme de catecolamină. Acest lucru este foarte important în practica anestezică. Carabine și colab. a sugerat că cea mai potrivită doză de clonidină pentru premedicație este de 200 μg și nu vom avea niciun avantaj din aceasta cu creșterea dozelor. Alți cercetători recomandă doze mai mari. Eficacitatea dexmedetomidinei este studiată în mod activ în Finlanda. Administrarea intravenoasă a medicamentului în doze cuprinse între 0,3 și 0,6 μg / kg a asigurat efectul optim al premedicației. Aantaa și colab. De asemenea, au efectuat studii privind eficacitatea administrării intramusculare a medicamentului, deoarece acest mod de utilizare este mai potrivit într-un cadru clinic. Au arătat că, cu injecția intramusculară a medicamentului la o doză de 1 μg / kg, premedicarea ar fi adecvată. Cu toate acestea, cu intervenții chirurgicale scurte, durata efectului sedativ depășește durata operației în sine..
Flacke și colab. a raportat că parametrii hemodinamici la pacienți în timpul grefei bypassului arterei coronare cu AIC au fost mai buni, iar doza de medicament a fost redusă. Ghignone și colab. au raportat aceleași rezultate la un grup similar de pacienți. Deși aceste beneficii au fost confirmate la pacienții supuși grefei de bypass a arterei coronare, acest beneficiu semnificativ nu a fost observat la pacienții supuși intervențiilor arterelor carotide. Adrenomimeticele alfa-2 au fost utilizate cu succes în anestezie geriatrică.
Recent, agoniștii alfa-2 adrenergici au fost folosiți pentru premedicație în anestezie pediatrică. S-a confirmat că clonidina este mai eficientă în acest scop decât diazepamul la pacienții cu vârsta cuprinsă între 4 și 12 ani. Mai mult, la copiii tratați cu clonidină, hemodinamica a fost mai stabilă în timpul intubației, fără hipotensiune și bradicardie semnificativă..
Unul dintre dezavantajele semnificative ale administrării orale de clonidină pentru premedicație la o doză de 300 mcg este că medicamentul nu afectează volumul mareelor, frecvența respiratorie sau tensiunea expiratorie a dioxidului de carbon. Cu toate acestea, medicamentul influențează răspunsurile la CO2, sugerând că medicamentul este potențial depresiv respirator. Pe de altă parte, Bailley și colab. a arătat că administrarea orală de clonidină la o doză de 4 până la 5 μg / kg nu a suprimat aceste reacții. Rezultate similare au fost raportate de Jarviss și colab. Mai mult, aceste două rapoarte au demonstrat că clonidina nu potențează depresia respiratorie indusă de opiacee. Un alt dezavantaj bine cunoscut al clonidinei este bradicardia și hipotensiunea. Aceste complicații au fost descrise în mai multe rapoarte. Atropina este medicamentul ales pentru tratamentul bradicardiei, dar la doze de clonidină (mai mult de 5 mcg / kg) efectul atropinei poate să apară mai târziu decât de obicei. Pe de altă parte, clonidina potențează efectul presor al efedrinei.
Utilizare intraoperatorie.
Deși agoniștii alfa-2 adrenergici au efecte sedative și analgezice, aceștia sunt rar folosiți ca singurul medicament în anestezie. Avem mai multe postări care descriu utilizarea lor în timpul operației. Segal și colab. a investigat eficacitatea administrării parenterale a clonidinei în perioada perioperatorie. Ei au raportat o nevoie redusă de anestezic, o stabilitate hemodinamică mai mare, o trezire mai rapidă și o nevoie mai mică de morfină pentru ameliorarea durerii în perioada postoperatorie la pacienții cu intervenții chirurgicale abdominale inferioare. Quintin raportează aceleași beneficii ale clonidinei în intervențiile aortice abdominale, pe lângă aceasta, scade concentrația de norepinefrină, epinefrină și vasopresină în sângele pacienților după intervenția chirurgicală (perfuzia intravenoasă de clonidină în perioada perioperatorie la o doză de 7 μg / kg timp de 120 de minute). scăderea nevoii de analgezice narcotice după operație.
O altă modalitate de utilizare a agoniștilor adrenergici alfa-2 este administrarea acestora în spațiul subarahnoidian sau epidural pentru a potența anestezicele locale. Racle și colab. a raportat că administrarea intratecală de clonidină la o doză de 150 μg la pacienții vârstnici a crescut și a prelungit anestezia coloanei vertebrale cu bupivacaină, iar această metodă a fost mai eficientă decât combinația de bupivacaină cu noradrenalină (200 μg). Bonnett și colab. a arătat că, în funcție de doză, clonidina prelungește anestezia tetracainei spinale. În ceea ce privește anestezia epidurală, adăugarea de clonidină la lidocaină crește eficiența ameliorării durerii. Un alt avantaj este stabilitatea hemodinamică mai mare și efectul sedativ al clonidinei în comparație cu lidocaina sau combinația de lidocaină cu adrenalină. Atât administrarea epidurală, cât și cea intravenoasă de clonidină reduc nevoia de analgezice narcotice în perioada postoperatorie.

Utilizare în perioada postoperatorie.
Efectul analgezic puternic al agoniștilor alfa-2 permite utilizarea lor în perioada postoperatorie. Cea mai convenabilă în acest caz este calea de administrare epidurală. Eficacitatea clonidinei în acest caz depinde de intensitatea durerii. Mulți autori au confirmat eficacitatea medicamentului atunci când este utilizat în ortopedie, ginecologie, chirurgie toracică și abdominală. Au folosit diferite doze de clonidină (o medie de 3 μg / kg epidurală). Cele mai grave efecte secundare cu doze de bolus au fost depresia respiratorie, hipotensiunea și bradicardia..
Pentru a evita toate aceste probleme, a fost propusă o administrare epidurală continuă pe termen lung de doze foarte mici de clonidină (800 μg - bolus și apoi 20 μg / oră). În acest caz, este avantajos să combinați clonidina cu anestezicele locale și analgezicele narcotice, iar această tehnică este mai ales justificată în practica obstetrică în timpul și după operația cezariană. Interesant, dacă bupivacaina este înlocuită cu 2-cloroprocaină, atunci există un antagonism între ea și clonidină în raport cu acțiunea analgezică, aceeași situație a fost observată și cu opiaceele. În plus față de cele de mai sus, este de remarcat faptul că clonidina este eficientă ca monopreparare (150 μg epidurală o dată) pentru ameliorarea durerii suficient de fiabilă după operația cezariană.
Există, de asemenea, dovezi că clonidina este eficientă pentru ameliorarea durerii după o intervenție chirurgicală minoră atunci când este administrată intramuscular (2 μg / kg). În ciuda faptului că concentrația medicamentului în plasmă este mai mare decât în ​​cazul administrării epidurale, frecvența efectelor secundare, cum ar fi hipotensiunea, bradicardia și frisoanele, este neschimbată..
O altă cale de administrare poate fi intravenoasă. S-a raportat că 150 μg de clonidină și 5 mg de morfină sunt la fel de eficiente după intervenții ortopedice. Cu toate acestea, acest efect nu a fost observat după colecistectomie..
Utilizarea clonidinei la pacienții cu boală coronariană rămâne controversată din cauza faptului că este posibilă o scădere a consumului de oxigen și a depresiei respiratorii..

Alte aplicații.
Deoarece agoniștii alfa-2 au un efect analgezic puternic, utilizarea lor este justificată nu numai în perioada postoperatorie. Utilizarea epidurală a clonidinei la o doză de 100-900 mcg este eficientă la pacienții cu durere neuropatică. Clonidina epidurală poate fi, de asemenea, eficientă în tratarea pacienților cu distrofie reflexă simpatică refractară. Hiperalgezia la astfel de pacienți poate fi, de asemenea, eliminată prin utilizarea formelor transdermice de clonidină. Aceste forme sunt, de asemenea, bune pentru ameliorarea durerii în neuropatia diabetică. Cel mai probabil, efectul se realizează aici pe o bază periferică..
Rapoartele că administrarea intratecală de clonidină împreună cu morfină sau hidromorfonă sunt o alternativă excelentă pentru tratamentul sindromului durerii la pacienții cu cancer terminal par destul de anecdotice. Un raport a raportat utilizarea intratecală cu succes a clonidinei în dezvoltarea toleranței la morfină. Acest lucru merită cu siguranță atenție, deoarece va ajuta astfel de pacienți..

concluzii
În această revizuire, am încercat să oferim studenților și practicienilor materiale de lucru privind mecanismul de acțiune, fiziologie și farmacologie a unei noi clase de anestezice - adrenomimetice alfa-2. Acum, avantajele lor au devenit și mai clare, deoarece medicamentele supraselective din această clasă au fost sintetizate. Descoperirile recente din biologia moleculară au făcut posibilă identificarea subclaselor receptorilor și sintetizarea celor mai selective și mai sigure medicamente pentru anestezie.