Boala Niemann-Pick: ce este, simptome și tratament

Boala Niemann-Pick (sfingomielinoză) este o boală ereditară asociată cu acumularea excesivă de grăsime în diferite organe și țesuturi, în principal în creier, ficat, ganglioni limfatici, splină și măduvă osoasă. Are mai multe opțiuni clinice, fiecare cu un prognostic diferit. În prezent nu există un tratament specific. Din acest articol puteți afla despre cauza, simptomele și opțiunile de tratament pentru boala Niemann-Pick.

Boala Niemann-Pick este o boală de stocare lizozomală. Acesta este momentul în care, ca urmare a activității insuficiente a unei enzime, se acumulează produse metabolice intermediare în celulele corpului, care în mod normal suferă o descompunere suplimentară.

Cauzele bolii Niemann-Pick

Boala se bazează pe un defect genetic în cromozomul 11 ​​(tip A și B), cromozomii 14 și 18 (tip C). Ca urmare a prezenței unei încălcări a structurii genei la om, există o scădere a activității enzimei sfingomielinază, care descompune sfingomielina. Sfingomielina este un tip de grăsime. Această tulburare biochimică duce la o acumulare excesivă de sfingomielină și colesterol în celulele sistemului reticuloendotelial: macrofage tisulare. Ca urmare, metabolismul este perturbat..

Macrofagele tisulare sunt împrăștiate pe tot corpul, dar cele mai multe dintre ele în splină, ficat, măduvă osoasă, ganglioni limfatici, sistemul nervos central.

Boala are un caracter autosomal recesiv, adică nu are legătură cu sexul, atât bărbații, cât și femeile se pot îmbolnăvi. Când două gene patologice coincid (de la tată și de la mamă), boala este cel mai dificilă.

Simptome

Există mai multe variante clinice ale bolii Niemann-Pick. Împărțirea în variante se datorează particularităților cursului și modificărilor biochimice.

În total, au fost studiate 4 tipuri de boală:

  • tipul A - forma clasică a bolii (infantilă, neuropatică acută);
  • tip B - formă viscerală (cronică, fără implicarea sistemului nervos);
  • tip C - formă juvenilă (subacută, neuropatică cronică);
  • tip D - o formă din Noua Scoție (după numele provinciei din Canada, locuitorii căreia apare această formă). Recent, acest tip a fost combinat cu tipul C..

Tastați A.

Aceasta este cea mai nefavorabilă formă în ceea ce privește prognosticul pentru viață. Se manifestă la câteva săptămâni după naștere (copiii arată sănătos la naștere). Pofta de mâncare a copilului se deteriorează, începe să piardă în greutate și să cadă. Sunt posibile vărsături periodice și diaree. Abdomenul se mărește treptat datorită ficatului și splinei (ficatul se mărește mai devreme decât splina), se dezvoltă ascita. Membrele arată subțire și foarte subțire în comparație cu burta mărită.

Pielea copilului devine uscată, își pierde elasticitatea, capătă o culoare gălbuie, în locuri sunt determinate pete gălbui-gri sau galben-maroniu. Toate grupurile de ganglioni limfatici cresc, care pot fi determinate de palpare (palpare).

La examinarea fundului, se determină un simptom specific al unui "os de cireșe" - o pată roșie închisă pe retină. Este posibilă înnorarea corneei și culoarea maro a lentilei.

Înfrângerea sistemului nervos constă inițial în decalajul dezvoltării neuropsihice de la colegi: copiii nu se țin de cap, nu se întorc de la stomac în spate, nu urmează jucăria. Tonul muscular în brațe și picioare crește, iar slăbiciunea musculară se dezvoltă. Reflexele tendinoase sunt, de asemenea, crescute. Auzul se pierde treptat, vederea este redusă, pot exista crize epileptice. În mijlocul bolii, copilul este letargic și apatic, reacționează prost la evenimentele din jurul său, rămâne aproape constant cu gura deschisă, motiv pentru care se dezvoltă salivația.

Există perioade de creștere bruscă a temperaturii: crize hipertermice.

Epuizarea se dezvoltă treptat, iar pacienții cu această formă de boală mor la vârsta de 2-4 ani.

Tipul B

Această formă a bolii are un curs favorabil. În acest caz, sistemul nervos nu este afectat, acumularea de sfingomielină și colesterol are loc numai în organele interne. De ce sistemul nervos rămâne intact este încă un mister pentru medici.

În primul rând, splina se mărește, de obicei cu 2-6 ani. Mai târziu, ficatul se mărește. Afectarea ficatului duce la creșterea sângerării din cauza unei încălcări a sistemului de coagulare a sângelui. Anemia este frecventă. Tulburat de dureri abdominale, tulburări recurente ale scaunelor, ocazional greață și vărsături. Abdomenul crește în dimensiune, dar nu la fel de mult ca în tipul A.

În legătură cu acumularea de grăsimi în țesutul pulmonar, se formează infiltrate. Acest lucru provoacă răceli frecvente la acești copii..

Această formă se caracterizează printr-un curs cronic lung. Speranța de viață este semnificativ mai mare decât în ​​cazul tipului A, pacienții trăind până la maturitate.

Tastați C

Defectul biochimic în această formă nu este precis clar. Se suspectează întreruperea transportului sfingomielinei. Există o ușoară acumulare de sfingomielină și o acumulare semnificativă de colesterol în creier, splină și ficat..

Boala se manifestă mai întâi în intervalul de la 2 la 20 de ani. Mărirea ficatului și a splinei este nesemnificativă în comparație cu tipurile A și B. Un ton icteric al pielii este caracteristic. În fund - un simptom al „gropilor de cireșe”, degenerescență retiniană pigmentată.

Tulburările neurologice încep cu o scădere a tonusului muscular, care apoi, dimpotrivă, crește. Pareza spastică se formează treptat: slăbiciune musculară cu o creștere simultană a tonusului muscular. Activitatea articulară a globilor oculari este afectată, mișcările coordonate ale ochilor devin imposibile, mai ales atunci când privim în sus (așa-numita oftalmopareză verticală).

Se dezvoltă o lipsă de coordonare, în legătură cu care mersul se schimbă. Tremurături și mișcări involuntare la nivelul membrelor se unesc. Sunt caracteristice mișcările violente de răsucire a capului și trunchiului (distonie de torsiune). Apar crize epileptice. Înghițirea și vorbirea sunt afectate. Insuficiența mentală progresează treptat, copiii își pierd capacitatea de învățare și, în cele din urmă, se dezvoltă demența (demența). Controlul asupra funcției organelor pelvine este afectat. Un simptom destul de specific pentru această formă de boală Niemann-Pick a fost descris: o pierdere bruscă a tonusului muscular în picioare, maxilar și gât, cu râs sau alte emoții puternice. Boala progresează treptat.

După apariția unui tablou clinic detaliat al bolii, zilele acestor pacienți sunt numărate.

Tipul D

Descris printre rezidenții provinciei Canada: Nova Scotia (Scotia). Nu a fost identificat un defect biochimic clar, dar boala se dezvoltă ca urmare a unei mici acumulări de sfingomielină și a unei acumulări semnificative de colesterol. În ceea ce privește manifestările sale clinice, practic nu diferă de tipul C, prin urmare, unii cercetători preferă să nu o distingă ca o formă separată.

Diagnostic

Pentru a confirma diagnosticul, activitatea sfingomielinazei este determinată în cultura fibroblastelor și leucocitelor cutanate (pentru tipurile A și B), se detectează acumularea de colesterol neesterificat în cultura fibroblastelor cutanate (pentru tipul C) și se caută defecte genetice în cromozomii 11, 14 și 18..

Puncția măduvei osoase la astfel de pacienți relevă celule specifice "spumoase" ale Niemann-Pick (arată așa din cauza acumulării de grăsime).

Tratament

Boala este incurabilă. Practic, tratamentul simptomatic se efectuează pentru a atenua suferința pacientului.

Printre remediile simptomatice sunt utilizate:

  • anticonvulsivante (Depakine și alți valproați);
  • medicamente pentru corectarea salivației (Atropina este picurată în gură, toxina botulinică este injectată în glandele salivare, se utilizează plasturi de hioscină);
  • pentru tulburări psihice - antidepresive (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei - Prozac, Surlift, Zoloft) pentru depresie și Valproate pentru psihoză;
  • antidiareice: Loperamidă (Imodium), dietoterapie;
  • odată cu apariția complicațiilor infecțioase din tractul respirator, se folosesc antibiotice, bronhodilatatoare (Berodual), proceduri fizioterapeutice;
  • pentru distonie și tremurături: medicamente anticolinergice (Cyclodol, Parkopan, Biperiden, Akineton).

În ultimii ani, Miglustat a fost utilizat pentru a opri acumularea de sfingomielină în celule. Blochează enzima responsabilă de sinteza glicozifingolipidelor (precursorii sfingomielinei). Aplicat într-o doză de 100 mg de 1-2 ori pe zi până la 200 mg de 3 ori pe zi (în funcție de vârstă și zona corporală a pacientului). Miglustat previne distrugerea celulelor nervoase și, astfel, încetinește dezvoltarea simptomelor neurologice, ducând la o creștere a speranței de viață. Un rezultat vizibil pozitiv din utilizarea medicamentului se dezvoltă după 6 luni - 1 an de utilizare constantă.

Astfel, boala Niemann-Pick este o boală ereditară destul de severă a acumulării de sfingomieline în celulele corpului, care duce la afectarea ficatului, a creierului, a ganglionilor limfatici și a plămânilor. Boala este constant progresivă. În unele variante ale bolii, pacienții mor repede, alte tipuri sunt mai benigne. Un tratament clar și eficient nu a fost încă dezvoltat, dar au fost deja luați măsuri de succes în această direcție.

Boala Niemann-Pick (histiocitoză lipoidă, reticuloză nonleucemică, lipidoză sfingomielină, sfingomielinoză, fosfatidoză)

Boala Niemann-Pick este o boală ereditară rară caracterizată prin acumularea de lipide în diferite organe și țesuturi, ceea ce duce la afectarea funcțiilor lor. O trăsătură distinctivă este polimorfismul clinic pronunțat. Cele mai frecvente sunt simptomele neurologice focale, dezvoltarea neuropsihică întârziată, hepato- și splenomegalie. Diagnosticul utilizează determinarea activității enzimelor specifice, studii histologice, tomografie cerebrală, analize genetice moleculare. Pentru tratament, se utilizează o terapie simptomatică care reduce substratul.

ICD-10

  • Cauze
  • Patogenie
  • Clasificare
  • Simptomele bolii Niemann-Pick
    • Tastați A.
    • Tipul B
    • Tastați C
  • Complicații
  • Diagnostic
  • Tratamentul bolii Niemann-Pick
    • Terapia conservatoare
    • Interventie chirurgicala
    • Tratament experimental
    • Îngrijire paliativă
  • Prognoza și prevenirea
  • Prețurile tratamentului

Informatii generale

Boala Niemann-Pick (BNP, sfingomielinoză, lipidoză sfingomielină) aparține grupului bolilor de depozitare lizozomală. Pentru prima dată nosologia a fost descrisă de pediatrul german A. Niemann în 1914, în 1930 patologul german L. Pick a publicat datele patomorfologice. Există 3 tipuri de boli, care diferă în ceea ce privește patogeneza, epidemiologia, natura cursului. Prevalența tipurilor A și B în rândul populației generale este de 1 caz la 250.000 de persoane, tip C - 1 caz la 120-150.000 de populație. Dintre evreii askenazi, tipul A se găsește mult mai des, potrivit diverselor surse 1:40 000-1: 100 000.

Cauze

Toate tipurile de boală Niemann-Pick se bazează pe mutații genetice. Tipurile A și B sunt cauzate de o mutație a genei SMPD-I localizată la locusul 11p15.4-p15.1. Această genă codifică enzima sfingomielinază acidă. Tipul C este cauzat de mutații ale genelor NPC1 (locus 18q11-q12) și NPC2 (locus 14q24). Aceste gene codifică proteinele purtătoare implicate în transportul colesterolului și al altor lipide în interiorul celulei. Patologia este moștenită într-un mod autosomal recesiv.

Patogenie

Mecanismele dezvoltării bolii la nivel patogenetic în diferite tipuri de boală Niemann-Pick sunt oarecum diferite. Ca urmare a unei mutații genetice în BNP-A, apare o deficiență aproape completă a sfingomielinazei acide, ceea ce duce la o acumulare rapidă de sfingolipide în sistemul nervos central și în alte organe interne..

Acest lucru este însoțit de dezvoltarea rapidă a simptomelor neurologice grave și de moarte deja în copilăria timpurie. Un alt tip de mutație a aceleiași gene din tipul B determină doar o scădere cu 20% a activității funcționale a sfingomielinazei. Prin urmare, depunerea lipidelor are loc în principal în celulele sistemului reticuloendotelial (ficat, splină).

În boala Niemann-Pick de tip C, din cauza întreruperii activității proteinelor transportoare, în celule se acumulează diferite clase de lipide - colesterol neesterificat, sfingomielină, glicozifingolipide. Sistemul nervos și organele interne sunt afectate. Agregările de colesterol determină o scădere secundară a activității sfingomielinazei prin suprimarea sintezei acestuia.

Clasificare

În practica clinică, există 3 tipuri principale de BNP:

  1. Tipul A (clasic infantil). Cea mai severă formă. Se caracterizează printr-un debut precoce, evoluție progresivă, debut rapid al morții.
  2. Tipul B (visceral). De obicei curs mai moderat, debut târziu. Practic nu există simptome neurologice.
  3. Tipul C. Cel mai frecvent tip cu simptome extrem de variate. În funcție de vârsta de debut, manifestarea este împărțită în următoarele forme:
  • neonatal - până la 3 luni;
  • sugar timpuriu - de la 3 luni la 2 ani;
  • sugar târziu - de la 2 la 6 ani;
  • tineret (juvenil) - de la 6 la 15 ani;
  • adult - peste 15 ani.

Simptomele bolii Niemann-Pick

Tastați A.

Primele semne apar aproape de la naștere - o mărire a ficatului, splinei și ganglionilor limfatici. De la 4-6 luni, apetitul copilului scade, greața și vărsăturile se alătură. Abilitățile de bază, cum ar fi capacitatea de a ține capul, mersul pe jos, vorbirea, sunt întârziate semnificativ. În al doilea an de viață, se formează spasticitatea musculară. Odată cu afectarea neurodegenerativă profundă a creierului, se dezvoltă tulburări ale respirației și ale bătăilor inimii, care este principala cauză a decesului.

Tipul B

Pentru această specie, simptomele neurologice nu sunt tipice. Principalele simptome sunt hepatosplenomegalia, limfadenopatia generalizată și infecțiile respiratorii frecvente. Înfrângerea sistemului respirator este cea mai mare amenințare la adresa vieții. Infiltrarea alveolelor duce la formarea unei patologii pulmonare interstițiale până la vârsta de 20-25 ani, astfel încât pacienții prezintă probleme respiratorii grave.

Tastați C

Acest tip de boală Niemann-Pick se caracterizează printr-o gamă largă de simptome clinice. Cel mai adesea, boala debutează la vârsta de 7-12 ani. În plus față de întârzierea dezvoltării generale, există adesea o scădere a tonusului muscular general, tulburări de mers, coordonarea mișcărilor și căderi. Un semn neurologic specific este restricția mișcării ochilor atunci când privești în sus și în jos..

Un alt simptom patognomonic, dar rar, este cataplexia gelastică - o pierdere bruscă a tonusului muscular în picioare, brațe sau gât, care este declanșată de emoții precum râsul. Copilul are dificultăți în a pronunța cuvinte sau sunete, vorbirea devine neclară, ilizibilă. Sunt posibile spasme dureroase involuntare ale mușchilor feței sau ale mâinilor. Sufocarea atunci când mănâncă este frecventă din cauza înghițirii afectate.

De multe ori apar crize epileptice generalizate tonico-clonice. Capacitatea copilului de a învăța și memora se deteriorează semnificativ, iar abilitățile dobândite recent se pierd rapid. Psihozele acute cu halucinații apar la 25% dintre pacienți. Uneori se constată depresie, tulburare bipolară, obsesiv-compulsivă (TOC). Simptomele afectării organelor interne se caracterizează prin hepatosplenomegalie cu colestază.

Complicații

Boala se caracterizează printr-un număr mare de complicații. Cele mai periculoase sunt încetarea activității respiratorii sau cardiace din cauza deteriorării structurilor profunde ale creierului. În forma neonatală a BNP tip C, insuficiența hepatică și respiratorie progresează rapid, iar probabilitatea de hidropizie fetală este mare..

Datorită scăderii tonusului mușchilor faringieni, alimentele pot pătrunde în căile respiratorii (aspirație). Infiltratele din plămâni contribuie la apariția pneumoniei, la creșterea presiunii în vasele circulației pulmonare, la formarea inimii pulmonare (insuficiență cardiacă ventriculară dreaptă). Depunerea lipidelor în țesutul hepatic poate duce la ciroză hepatică.

Diagnostic

Supravegherea pacienților cu BNP este efectuată de către medici pediatri și neurologi. În timpul examinării fizice, este important un examen neurologic - o evaluare a tonusului muscular, a reflexelor tendinoase și a testelor cerebeloase. Este necesară diferențierea bolii Niemann-Pick de Gaucher, Tay-Sachs, boala Wilson-Konovalov. Pentru a clarifica diagnosticul, sunt prescrise metode suplimentare de cercetare:

  • Teste de rutină de laborator. În AOK, există adesea o scădere a numărului de trombocite, mai rar - hemoglobină, eritrocite, leucocite. În analiza biochimică a sângelui, se constată o creștere a concentrației transaminazelor hepatice (ALT, AST), bilirubinei, colesterolului.
  • Teste de laborator specifice. Cu tipurile A, B BNP, o scădere a nivelului de sfingomielinază acidă este detectată în leucocite. Cu tipul C, activitatea chitotriosidazei crește brusc în sânge, conținutul de produse de oxidare a colesterolului - 7-ketosterol, colestan-3,5,6-triol.
  • Metode tomografice. La CT sau RMN al creierului, se vizualizează atrofia cortexului cerebral și a cerebelului, subțierea corpului calos, expansiunea moderată a ventriculilor.
  • Examinări histologice. Când se colorează un specimen de biopsie cutanată cu Filipin, se observă zone strălucitoare intens, concentrate în jurul nucleelor, care sunt acumulări de colesterol neesterificat. Aspiratul de măduvă osoasă prezintă infiltrare cu celule de spumă (celule Niemann-Pick), histiocite azure.
  • Diagnosticarea ADN-ului. Cea mai precisă metodă de cercetare care vă permite să confirmați în mod fiabil boala Niemann-Pick este testarea genetică moleculară, care detectează mutațiile genelor SMPD-1, NPC-1, NPC-2.

Tratamentul bolii Niemann-Pick

Terapia conservatoare

Toți pacienții au spitalizare obligatorie. Terapia specifică pentru BNP-A și BNP-B nu a fost încă dezvoltată, se efectuează doar tratament simptomatic. Pentru a întrerupe legătura inițială în patogeneza BNP-S, este prescrisă o terapie de reducere a substratului - medicamentul miglustat, care blochează etapele inițiale ale sintezei glicosfingolipidelor.

Astfel, acumularea de sfingolipide în țesuturi este redusă semnificativ. Datorită aportului de miglustat, este posibil să se realizeze o încetinire a progresiei și regresiei simptomelor neurologice. Medicamentele pentru tratamentul simptomatic al tuturor tipurilor de boală Niemann-Pick sunt după cum urmează:

  • Anticonvulsivante. Pentru a preveni convulsiile epileptice, sunt prescrise anticonvulsivante - carbamazepină, acid valproic, lamotrigină.
  • Psihotrop. Pentru corectarea tulburărilor psihice, se utilizează antipsihotice (clorprotixen), inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (fluoxetină).
  • Anticolinergice și relaxante musculare. Pentru pacienții cu distonie și spasme musculare, se recomandă utilizarea biperidenului, baclofenului, tizanidinei.
  • Coleretic. Acidul ursodeoxicolic este un medicament eficient pentru combaterea colestazei intrahepatice..
  • Medicamente antidiareice și antispastice. Odată cu apariția simptomelor dispeptice în timpul tratamentului cu miglustat, loperamida, drotaverina sunt prescrise suplimentar.
  • Statine. Atorvastatina sau rosuvastatina se utilizează pentru scăderea colesterolului din sânge.

Interventie chirurgicala

Chirurgia a avut succes numai în cazul bolii Niemann-Pick-B. Transplantul de celule stem de măduvă osoasă la unii pacienți poate reduce gradul de simptome viscerale - hepatosplenomegalie, leziuni pulmonare interstițiale. Pentru hipersplenismul cu pancitopenie se face splenectomie. Dezvoltarea cirozei hepatice cu insuficiență hepatică severă este o indicație pentru transplantul de ficat.

Tratament experimental

Cercetările continuă să găsească tratamente eficiente pentru boala Niemann-Pick. În experimente pe șoareci de laborator, sub influența terapiei genice, activitatea sfingomielinazei a crescut în celule. În prezent, medicamentul 2-hidroxipropil-betaciclodextrină și terapia de substituție a enzimei BNP tip B se află în stadiul studiilor clinice..

Îngrijire paliativă

Într-un stadiu târziu al bolii cu un proces neurodegenerativ neglijat, se iau măsuri pentru a atenua starea pacientului. Dacă înghițirea este severă, poate fi necesară alimentarea cu sânge sau un tub de gastrostomie pentru a furniza pacientului suficient nutrienți și lichide.

Prognoza și prevenirea

În majoritatea cazurilor, prognosticul pentru viața cu boala Niemann-Pick este slab. Tipul B este considerat relativ benign, în care sistemul nervos nu este afectat. Cu tipul A, speranța de viață este de 1-4 ani, cu tipul C, aproximativ 10-20 de ani de la data diagnosticului. Cele mai frecvente cauze de deces sunt afectarea structurilor creierului care reglează activitatea respiratorie și cardiacă..

Mai rar, moartea apare din cauza infecțiilor severe ale tractului respirator, insuficiență hepatică. Principala metodă de prevenție primară este diagnosticul prenatal la începutul sarcinii. În vilozitățile corionice, testele genetice moleculare determină prezența mutațiilor NPC1, NPC2, SMPD-1; activitatea sfingomielinazei este studiată la amniocite.

Boala Niemann-Pick

Ce este boala Niemann-Pick?

Boala Niemann-Pick (SDS, deficit de sfingomielinază acidă) este o afecțiune genetică progresivă rară aparținând grupului de boli de stocare lizozomală care rezultă dintr-o deficiență a enzimei sfingomielinazei acide, care este necesară pentru descompunerea (metabolismul) unei substanțe grase (lipide) numită sfingomielină. În consecință, sfingomielina și alte substanțe se acumulează în diferite țesuturi ale corpului (ficat, splină, creier, măduvă osoasă).

Boala Niemann-Pick este foarte variabilă, vârsta de debut, simptomele specifice și severitatea tulburării pot varia foarte mult de la o persoană la alta, uneori chiar și între membrii aceleiași familii.

Această tulburare este privită cel mai bine ca un spectru de boli. La capătul sever al spectrului se află o tulburare neurodegenerativă fatală care se manifestă în copilărie (boala Niemann-Pick tip A [NNPA]). La capătul moale al spectrului, bolnavii nu au simptome neurologice sau doar simptome neurologice, iar pacienții care supraviețuiesc până la maturitate sunt frecvenți (boala Niemann-Pick tip B [VNPV]). Există, de asemenea, forme intermediare ale tulburării. RBN este cauzată de mutații ale genei SMPD1 și este moștenită într-un mod autosomal recesiv.

Clasificare

Există trei tulburări cunoscute sub numele de boala Niemann-Pick, tipurile A, B și C. Aceste tulburări au fost inițial grupate datorită simptomelor similare, dar acum se știe că sunt boli diferite. BNP tipurile A și B sunt cauzate de mutații ale genei SMPD1 care determină un deficit al unei enzime specifice, sfingomielinaza acidă. Boala Niemann-Pick de tip C este cauzată de mutații în una din două gene diferite și nu conține enzima deficitară. Conform NORD, BNP tip C este considerat în prezent o boală distinctă de BNP tip A și B.

BNP este împărțit în mod tradițional în două subgrupuri:

  1. neuronopatic (tip A);
  2. non-neuropatic (tip B).

Neuronopatul se referă la tulburările care afectează celulele creierului (neuroni). Tipul A cauzează de obicei boli neurodegenerative grave la copil, în timp ce tipul B nu este de obicei considerat o boală neurologică. Cu toate acestea, deoarece cazurile se încadrează între aceste două extreme, desemnări atât de largi pot fi înșelătoare. Unii cercetători folosesc boala de tip B pentru a se referi la toate formele ușoare și intermediare ale bolii care pot avea rezultate neurologice..

Semne și simptome ale bolii Niemann-Pick

Deoarece boala Niemann-Pick este o tulburare extrem de variabilă, este important de reținut că persoanele afectate nu vor avea toate simptomele descrise mai jos și că fiecare caz este unic. Unii copii dezvoltă complicații severe, care pun viața în pericol la începutul vieții; alții au o boală ușoară care poate să nu fie diagnosticată până la vârsta adultă. Părinții trebuie să discute cu medicul copilului lor despre simptome specifice și prognostic general.

Boala Niemann-Pick, tip A.

Forma severă, infantilă a BNP, cunoscută sub numele de tip A, se poate distinge de formele mai ușoare care apar mai târziu. Simptomul principal în majoritatea cazurilor copilăriei este o mărire anormală a ficatului și / sau splinei (hepatosplenomegalie), care se poate agrava progresiv până când ficatul și splina devin masive. De asemenea, poate exista o acumulare semnificativă de lichid în cavitatea abdominală (ascită). În timpul perioadei neonatale poate apărea îngălbenirea pielii și a sclerei ochilor (icter).

Simptomele suplimentare în timpul copilăriei includ:

  • probleme nutritive;
  • constipație;
  • greaţă;
  • vărsături;
  • reflux gastro-intestinal;
  • iritabilitate;
  • pierderea reflexelor;
  • pierderea progresivă a tonusului muscular (hipotensiune arterială).

Problemele nutriționale și alte anomalii (cum ar fi vărsăturile frecvente) pot duce la eșecul dezvoltării sănătoase.

Acumularea de sfingomielină în plămâni poate duce la infecții respiratorii recurente și dificultăți de respirație, putând duce la insuficiență pulmonară care pune viața în pericol.

Majoritatea bebelușilor dezvoltă o afecțiune cunoscută sub numele de pete de vârf (pete roșii de cireș pe ochi). Petele roșii-cireșe afectează macula, o zonă a retinei care conține celulele sensibile la lumină necesare viziunii centrale. De obicei este galben. Punctele de vârf nu sunt întotdeauna prezente la persoanele afectate.

Realizarea de etape și dezvoltarea generală pot fi normale în primele câteva luni. Cu toate acestea, dezvoltarea este adesea dificilă între 3 și 12 luni și copiii afectați pierd abilitățile motorii dobândite anterior. Copiii afectați pot experimenta deteriorări neurologice profunde, creșterea tonusului muscular și rigiditate musculară (spasticitate), iar până la vârsta de 3 ani, boala este adesea fatală.

Boala Niemann-Pick tip B

Persoanele cu forme tardive de BNP pot dezvolta simptome la copil și la vârsta adultă. Uneori, aceste forme sunt denumite în mod colectiv boala Niemann-Pick de tip B; sunt în general mai slabi decât BNP tip A (formă infantilă). Persoanele cu forme ușoare pot trăi până la vârsta adultă târzie, iar unele pot rămâne nediagnosticate până la vârsta adultă. Boala Neman-Pick de tip B este asociată cu o boală sistemică care poate varia foarte mult în ceea ce privește severitatea și prevalența.

Hepatosplenomegalia este un semn inițial comun și poate varia de la mărirea ușoară la severă a organelor. Mărirea progresivă a splinei poate determina un număr scăzut de trombocite și celule albe din sânge. Celulele albe din sânge (leucocite) ajută la combaterea infecțiilor, iar un număr redus din aceste celule pot face o persoană afectată susceptibilă la infecție. Trombocitele sunt celule sanguine specializate care permit corpului să se coaguleze și să oprească sângerarea. O scădere a numărului de trombocite, cunoscută sub numele de trombocitopenie, poate duce la episoade de sângerare prelungită.

Un ficat și splină mărite pot duce la dureri abdominale. O splină mărită este expusă riscului de rupere, ceea ce poate duce la sângerări în pericol de viață în abdomen.

Majoritatea persoanelor cu boală de tip B au un anumit grad de boală hepatică. Majoritatea au teste hepatice anormale și cicatrici hepatice. Cicatricarea poate varia de la ușoară fără simptome la ciroză evidentă și insuficiență hepatică..

Unii oameni se confruntă cu o deteriorare treptată a funcției pulmonare. Pentru unii oameni, leziunile pulmonare pot fi ușoare, fără simptome vizibile. Unele persoane pot avea dificultăți de respirație în timpul efortului (respirație scurtă). Alte persoane pot prezenta o deteriorare permanentă a funcției respiratorii (pulmonare) cu limitări severe ale nivelurilor de activitate și dependenței de oxigen. Poate apărea pneumonie recurentă.

Persoanele cu LNP târziu în copilărie nu dezvoltă de obicei simptome neurologice, dar pot dezvolta simptome ușoare sau, în cazuri rare, pot dezvolta simptome neurologice semnificative clinic. Unii copii și adolescenți afectați pot dezvolta:

  • mișcări rapide involuntare ale ochilor (nistagmus);
  • tulburări de ienupăr, care includ mersul neregulat și stângăcie.

De asemenea, nu există dizabilități intelectuale și tulburări mentale. Este posibil să experimentați:

  • anomalii ale retinei;
  • anomalii ale membranei bogate în nervi care acoperă partea din spate a ochilor;
  • neuropatie periferica.

Neuropatia periferică este un termen general pentru orice boală care afectează nervii din afara sistemului nervos central. Simptomele frecvente includ pierderea senzației sau disconfortului, cum ar fi mâncărime, arsuri sau furnicături de-a lungul nervilor afectați.

Majoritatea copiilor afectați prezintă o creștere scăzută și o greutate redusă, deși cei mai mulți ajung în cele din urmă aproape la creșterea normală până la vârsta adultă. De asemenea, poate apărea pubertatea întârziată și maturarea scheletului. Majoritatea persoanelor au osteopenie (subțierea oaselor).

O constatare frecventă la persoanele afectate este un nivel anormal de lipide serice (dislipidemie), în special niveluri scăzute de lipoproteine ​​cu densitate ridicată (HDL-colesterol, cunoscut și sub numele de „colesterol bun”), concentrații ridicate de lipoproteine ​​cu densitate scăzută (LDL-colesterol, cunoscut și ca „ colesterol rău ") și niveluri ridicate de trigliceride (hipertrigliceridemie).

Persoanele afectate pot fi expuse riscului bolii coronariene în stadiile incipiente.

Cauzele bolii Niemann-Pick

Boala Niemann-Pick este cauzată de o mutație a genei sfingomielin fosfodiesterazei-1 (SMPD1). Genele oferă instrucțiuni pentru fabricarea proteinelor care joacă roluri critice în multe funcții corporale. Când apare o mutație genică, produsul proteic poate fi defect, ineficient sau lipsă. În funcție de funcțiile unei anumite proteine, aceasta poate afecta multe sisteme de organe din corp, inclusiv creierul..

Gena SMPD1 este localizată pe brațul scurt (p) al cromozomului 11 (11p15.4). Cromozomii, care sunt prezenți în nucleul celulelor umane, poartă informațiile genetice ale fiecărei persoane. Celulele corpului uman au de obicei 46 de cromozomi. Perechile de cromozomi umani sunt numerotate de la 1 la 22, iar cromozomii sexuali sunt etichetați X și Y. Bărbații au un cromozom X și unul Y, în timp ce femelele au doi cromozomi X. Fiecare cromozom are un braț scurt, etichetat „p” și un braț lung, etichetat „q”.

Gena SMPD1 creează (codifică) o enzimă cunoscută sub numele de sfingomielinază acidă. O mutație a acestei gene duce la niveluri insuficiente de copii funcționale ale enzimei acide sfingomielinază. Această enzimă este necesară pentru descompunerea (metabolismul) anumitor substanțe grase (lipide) din organism. Activitatea enzimatică redusă sau absentă duce la acumularea anormală de sfingomielină în diferite țesuturi ale corpului. Sfingomielina este o substanță grasă care este o componentă a majorității membranelor celulare. Acumularea anormală de sfingomielină în anumite țesuturi corporale determină semne și simptome ale bolii Niemann-Pick.

Boala Niemann-Pick este o tulburare genetică care este moștenită de la părinți și poate fi prezentă și în alți membri ai familiei. În general, oamenii primesc două copii ale majorității genelor, una moștenită de la mamă și cealaltă de la tată. Tulburările genetice recesive, cum ar fi boala Niemann-Pick, apar atunci când o persoană moștenește modificări sau mutații în ambele copii ale unei anumite gene (în acest caz, gena SMPD1)..

Dacă o persoană primește o copie normală a genei și o copie modificată, persoana respectivă va purta boala, dar nu va prezenta semne ale bolii. Riscul ca doi părinți purtători să transmită o copie defectă a genei și, prin urmare, să conceapă un copil bolnav este de 25% în fiecare sarcină. Riscul de a avea un copil care va fi purtător, ca un părinte, este de 50% pentru fiecare sarcină. Șansa ca un copil să primească copii normale ale genei de la ambii părinți și să nu fie bolnav sau să poarte această mutație este de 25%. Riscul este același atât pentru bărbați, cât și pentru femei.

Populațiile afectate

BNP afectează bărbații și femeile în cantități egale. Frecvența și prevalența exactă a acestei boli sunt necunoscute, dar se estimează că este 1 din 250.000 în populația generală. Cu toate acestea, datorită faptului că unele cazuri sunt diagnosticate greșit sau deloc diagnosticate, este dificil să se determine incidența reală a bolii în populația generală. Forma infantilă severă (tip A) poate afecta diferite grupuri etnice, dar este mai frecventă la persoanele de origine evreiască. Formele ulterioare (tip B) pot afecta toate grupurile etnice.

Tulburări similare

Simptomele următoarelor tulburări pot fi similare cu cele ale BNP. Comparațiile pot fi utile pentru diagnosticul diferențial.

Există mai multe tipuri de tulburări metabolice în care există o acumulare secundară a anumitor substanțe, cum ar fi grăsimile și carbohidrații, inclusiv mucopolizaharidozele (un grup de boli metabolice ale țesutului conjunctiv) și alte boli de stocare lizozomală. Aceste tulburări includ:

  • galactozemie;
  • galactozialidoză;
  • sialidoză;
  • Boala Niemann-Pick tip C;
  • Boala Gaucher;
  • Boala Wolman.

Diagnostic

Diagnosticul bolii se bazează pe identificarea semnelor caracteristice, un istoric medical detaliat, o evaluare clinică atentă și o varietate de teste specializate..

Tratamentul bolii Niemann-Pick

Tratarea bolii Niemann-Pick poate necesita o echipă coordonată de specialiști. Pediatrii, neurologii, hepatologii, oftalmologii și alți furnizori de servicii medicale pot avea nevoie să planifice în mod sistematic și cuprinzător tratamentul afectiv al copilului. De asemenea, este important sprijinul psihosocial pentru întreaga familie. Consilierea genetică poate fi benefică pentru persoanele afectate și familiile acestora.

Terapiile moderne vizează simptome specifice pe care le experimentează fiecare persoană. În cazul BNP de tip A, pot fi recomandate terapie fizică și ocupațională și evaluarea nutrițională periodică. Este posibil să fie necesară implantarea unui tub de alimentare (gastronomic) pentru a asigura o nutriție adecvată. În această procedură, un tub subțire este plasat în stomac printr-o mică incizie în abdomen, permițând administrarea directă a alimentelor și / sau medicamentelor. Problemele de somn asociate cu tulburarea pot fi tratate cu sedative peste noapte.

Unii adulți cu boală de tip B pot avea nevoie de tratament pentru dislipidemie (modificări ale nivelului de colesterol și / sau trigliceride). Suportul nutrițional este, de asemenea, recomandat persoanelor cu boală de tip B pentru a asigura calorii adecvate, aportul adecvat de calciu și vitamina D din cauza riscului de osteopenie și de a reduce riscul de dislipidemie la adulți..

Pacienții cu boala Niemann-Pick de tip B care au sângerări prelungite cauzate de trombocitopenie pot avea nevoie de transfuzie de sânge. Persoanele cu boli pulmonare pot necesita terapie cu oxigen asistat. Persoanelor cu splină mărită li se recomandă să evite sporturile de contact pentru a evita ruperea splinei. Adulții cu hiperlipidemie ar trebui să-și controleze nivelul colesterolului. Au fost raportate și cazuri de transplant hepatic la unii adulți cu insuficiență hepatică cauzată de BNP tip B..

Prognoza

Boala Niemann-Pick de tip A este fatală în copilăria timpurie. Manifestarea clinică și evoluția BNP tip A este relativ omogenă și se caracterizează printr-un copil normal la naștere, însoțit de hepatosplenomegalie progresivă de la 3 luni și un curs neurodegenerativ sever care duce la deces cu 3 ani.

Spre deosebire de fenotipul stereotip tip A, prezentarea clinică și evoluția pacienților cu boală BNP tip B sunt mai variabile în ceea ce privește constatările clinice, vârsta de debut și severitatea simptomelor. Majoritatea pacienților sunt diagnosticați în copilărie sau în copilărie când se constată o creștere a ficatului și splinei în timpul examinării fizice de rutină. Copiii cu acest tip de boală trăiesc până la maturitate..

Un copil cu simptome de tip C sub 1 an (deși aceasta este o altă boală) poate să nu trăiască până la vârsta școlară. Cei care dezvoltă simptome după intrarea în școală pot trăi în adolescență. Unii ar putea trăi la 20 de ani.

Boala ereditară Niemann-Pick

Boala Niemann-Pick este o boală foarte rară care perturbă metabolismul lipidic, ceea ce duce la depunerea celulelor adipoase în organele interne ale unei persoane. Dezvoltarea acestei patologii duce la complicații grave, iar starea pacientului devine foarte dificilă. Sindromul Niemann-Pick este foarte periculos și necesită o atenție specială, deoarece există o mare probabilitate de deces.

Dezvoltarea bolii

Posibilitățile anatomiei patologice au permis oamenilor de știință să studieze boala cât mai detaliat posibil. Au reușit să afle că odată cu dezvoltarea acestei patologii apar tulburări metabolice asociate lipidelor. Rezultatul este depunerea de grăsime în creier, ficat, splină, ganglioni limfatici și alte organe interne. Dacă se descompun la o persoană sănătoasă, atunci la un pacient cu sindrom Niemann-Pick, devin din ce în ce mai mulți, motiv pentru care boala este denumită boli de acumulare.

Patogeneza bolii este asociată cu genetica. Ea este cea care devine motivul dezvoltării unei astfel de probleme la o persoană. Important, sindromul se manifestă deja în copilărie. Dacă îl observați în timp util, atunci șansele unui rezultat pozitiv vor fi puțin mai mari. Boala se dezvoltă cu defecte genetice pe 11 sau 14 și 18 cromozomi, în funcție de tipul specific de boală. Cu astfel de încălcări, există o scădere a activității funcționale a sfingomielinazei, care distruge sfingomielina, care este un tip de grăsime. Din acest motiv, transportul intracelular al lipidelor este întrerupt, descompunerea depozitelor grase se oprește, iar nivelul colesterolului crește brusc. Astfel de perturbări metabolice sunt extrem de periculoase pentru sănătatea umană..

Moștenirea bolii poate apărea din două părți simultan. Dacă ambii părinți au avut gene patologice, atunci copilul se va confrunta cu o formă mult mai severă a bolii. În astfel de cazuri, va trebui să depuneți multe eforturi pentru a-l menține în viață cel puțin câțiva ani..

Atât femeile, cât și bărbații se pot îmbolnăvi. Sexul nu are niciun efect asupra probabilității de a dezvolta sindromul Niemann-Pick.

Forme și manifestări

Există mai multe tipuri ale acestei boli, fiecare dintre care se distinge prin caracteristicile modificărilor din corp, simptome și prognostic. Majoritatea medicilor tind să distingă doar 3 forme:

  • Tipul A - clasic (infantil);
  • Tipul B - visceral (cronic);
  • Tipul C - juvenil (subacut).

Unii oameni suportă suplimentar tipul D, ceea ce este extrem de rar. Cu toate acestea, cel mai adesea este denumită o formă juvenilă, deoarece sunt aproape identice.

Tastați A.

Forma infantilă a bolii are un prognostic nefavorabil, cu care sistemul nervos este deteriorat. Primele semne ale dezvoltării sale apar deja în primul an de viață al bebelușului. Mai mult, imediat după naștere, bebelușul arată destul de sănătos, dar după câteva săptămâni manifestările bolii se fac simțite.

S-ar putea ca bebelușul să nu-și țină capul, să nu se rostogolească de pe burtă la spate, să nu arate nici o atenție jucăriilor, are un tonus muscular crescut la nivelul membrelor, combinat cu slăbiciune, gura este adesea deschisă în mod constant, ceea ce duce la salivare. Treptat, copilul poate pierde complet auzul și deteriorarea vederii. Uneori bebelușii dezvoltă epilepsie.

După un timp, părinții pot observa o statură mică, apatie pronunțată, o creștere a abdomenului asociată cu creșterea excesivă a ficatului și splinei, precum și ascită, brațele și picioarele copilului pot deveni foarte subțiri, iar pielea este uscată, iar uneori devine acoperită cu pete gălbui. De multe ori pot fi detectate defecte ale corneei, retinei sau cristalinului. Posibile salturi bruște ale temperaturii corpului.

Aproape toată lumea cu un astfel de diagnostic nu trăiește nici măcar până la 3 ani.

Tipul B

Forma viscerală a bolii este mai favorabilă. Primele sale manifestări pot fi văzute atunci când copilul are 2-6 ani. Principala diferență față de primul tip de sindrom Niemann-Pick este absența deteriorării sistemului nervos.

Boala începe cu o splină mărită. Puțin mai târziu, ficatul începe, de asemenea, să crească, ceea ce provoacă sângerări ridicate, anemie, durere în interiorul cavității abdominale, greață și tulburări de scaun. În majoritatea cazurilor, veți observa o ușoară creștere a abdomenului. Mulți pacienți suferă adesea de răceli, deoarece infiltratele se formează în țesuturile pulmonare.

Mulți oameni care suferă de acest tip de boală trăiesc până la maturitate, uneori chiar pot trăi până la bătrânețe. Cu toate acestea, un astfel de rezultat va necesita întreținerea regulată a sănătății dumneavoastră prin administrarea de medicamente, precum și un accent pe un stil de viață sănătos..

Tastați C

Forma subacută a sindromului Niemann-Pick se mai numește și adolescent. Ea aparține celor nefavorabili. Părinții pot observa primele simptome la vârsta unui copil de la 2 la 5 ani. Boala atinge apogeul până la vârsta de 15 ani. Caracteristica sa este o încălcare a transportului sfingomielinei.

La început, tonusul muscular al copilului scade, apoi crește. După un timp, apare slăbiciune severă, funcțiile globilor oculari eșuează, mișcarea ambilor ochi devine inconsistentă, coordonarea este afectată, apar tremururile membrelor, devine dificil să înghiți și să vorbești. Aproape toți pacienții își pierd treptat abilitățile mentale, devin incapabili să învețe, dezvoltă demență. Cele mai vizibile simptome ale bolii Niemann Pick de tip C pot fi manifestări de distonie de torsiune, convulsii epileptice, tulburări ale organelor pelvine, îngălbenirea pielii, precum și pigmentare retiniană.

Pacienții pot trăi până la 15-18 ani, după care mor. În absența asistenței medicale și a sprijinului necesar de la cei dragi, prognosticul va fi și mai negativ, iar durata de viață va fi redusă cu câțiva ani.

Diagnostic, tratament

Pentru a începe să luați medicamente, este imperativ să fiți supus unui diagnostic pentru a confirma diagnosticul. Numai atunci medicul va prescrie toate medicamentele necesare. Acest lucru nu necesită mult timp, dar nu merită să întârziem o vizită la spital când apar simptomele..

Diagnostic

Părinții copilului trebuie să fie prezenți la programarea medicului. pe baza cuvintelor lor, el va fi capabil să facă un diagnostic preliminar, precum și să determine necesitatea anumitor proceduri de diagnostic. Imediat după sondaj, bebelușul va primi toate recomandările necesare. Dacă este internat la spital cu simptome grave, atunci toate diagnosticările pot fi efectuate chiar în prima zi..

Pentru a identifica sindromul Niemann-Pick, pot fi necesare următoarele proceduri:

  1. Studierea arborelui genealogic pentru prezența unei boli la rude.
  2. Test de sânge pentru a verifica cantitatea de sfingomielinază.
  3. Biopsia organelor interne (ficat, splină sau ganglioni limfatici) pentru a căuta grăsime.
  4. Cercetare genetică pentru a analiza schimbările din gene.

Uneori pot fi necesare și alte proceduri, dar cel mai adesea examinarea este limitată la cele indicate mai sus. Este foarte important să pregătiți copilul în prealabil pentru implementarea lor, dacă medicul cere să respecte anumite convenții.

Tratament

Orice caz clinic cu această boală este incurabil. Cu toate acestea, trebuie totuși să luați medicamente. Acest lucru este valabil mai ales pentru persoanele care suferă de sindromul de tip B. Numai tratamentul potrivit îi poate ajuta să-și păstreze viața. Accentul său principal este pe eliminarea simptomelor, dar acest lucru nu diminuează gradul importanței sale..

  • Antidepresive;
  • Anticonvulsivante;
  • Medicamente antiinfecție;
  • Pentru a extinde bronhiile;
  • Substanțe anticolinergice;
  • Fortificant împotriva diareei;
  • Salivarea corectivă;
  • Complexe de vitamine.

Foarte des, pacienților li se prescrie Miglustat. Un astfel de medicament vă permite să reduceți activitatea producției de sfingomielină și să preveniți distrugerea sistemului nervos, ceea ce va încetini evoluția bolii. De asemenea, medicii îi sfătuiesc pe pacienți să ducă un stil de viață sănătos, acordând o atenție specială sănătății lor..

Uneori este nevoie de transfuzie urgentă de sânge sau albumină intravenoasă.

Cum să te protejezi

Boala Niemann Pick la copii este un fenomen foarte periculos care duce aproape întotdeauna la consecințe triste. Nu există recomandări semnificative pentru a vă proteja. Ar trebui să fie verificat numai cu un geneticist în timpul planificării sarcinii pentru a determina riscurile dezvoltării sindromului la un copil. Nu există alte modalități de a evita această boală..

Boala Niemann pick

În fiecare an, în întreaga lume există rapoarte despre milioane de cazuri noi de boli neurodegenerative ereditare, care se caracterizează prin dezvoltarea progresivă a disfuncției sistemului nervos, ceea ce duce inevitabil la dizabilitatea pacientului și la moartea timpurie. Bolile ereditare sistemice de acumulare lizozomală, care apar cu modificări degenerative ale sistemului nervos central, în special - boala Niemann-Pick - sunt o zonă de interes special în rândul cercetătorilor-neurologi.

Boala Niemann-Pick este un grup eterogen de boli progresive de depozitare a lipidelor neuroviscerale lizozomale caracterizate prin depunerea de sfingomielină și alte lipide predominant în țesutul reticuloendotelial și nervos. În 1958, Crocker și Farber au arătat variabilitate în severitatea manifestărilor clinice, vârsta de debut a bolii și intensitatea acumulării de lipide în țesuturi. Această observație a condus la identificarea a patru grupe de clasificare A-D în compoziția bolii Niemann-Pick.

Tipul A se caracterizează prin leziuni precoce ale SNC severe și leziuni masive ale țesuturilor ca urmare a acumulării celulare anormale.

Tipul B, pe de altă parte, afectează predominant organele parenchimatoase. Tipurile C și D (izolate din grupul C specific pentru a descrie manifestările bolii la un grup de pacienți care trăiesc în Nova Scotia, Canada) se caracterizează prin manifestări viscerale moderate, leziuni subacute ale sistemului nervos și progresie relativ lentă, în comparație cu tipurile anterioare.

Se știe puțin despre tipurile A și B. Cel mai adesea, aceste grupuri de boală Niemann-Pick se găsesc la evreii askenazi. S-a constatat că aceste tipuri de boli se bazează pe mutații ale genei SMPD1, care codifică enzima acidă sfingomielinază. Absența aproape completă a datelor specifice referitoare la etiologia și patogeneza acestor tipuri de boală este asociată cu prevalența lor scăzută și severitatea pronunțată a simptomelor care duc la moartea pacienților în primele luni după naștere..

Boala Niemann-Pick tip C (BNP-C) este cel mai frecvent tip de boală. Este moștenit într-un mod autosomal recesiv și apare cu o frecvență de 1: 120.000 de nașteri vii. Nu are nicio legătură fiabilă cu originea etnică. Momentul declanșării bolii, precum și speranța de viață, variază semnificativ chiar și la frați. Majoritatea deceselor se produc între 10 și 25 de ani. De la momentul primei manifestări a simptomelor neurologice până la consultarea cu un specialist și diagnostic, este nevoie de o medie de 5-6 ani, care este asociată cu specificitatea scăzută și izolarea semnelor inițiale. O întârziere semnificativă în diagnosticarea BNP-S, în mod natural, complică procesul ulterior de corectare a afecțiunii..

Etiologie

Două gene, NPC1 și NPC2, sunt responsabile pentru apariția BNP-S. În aproximativ 95% din cazuri, pacienții au o mutație în NPC1. Această genă este localizată pe cromozomul 18 q11-q12 și este alcătuită din 25 de exoni; secvența sa totală este de 57052 kb. NPC1 codifică o glicoproteină membranară cu 13 domenii constând din 1278 aminoacizi și localizată în principal în învelișul endozomilor tardivi. Principala secvență funcțională sensibilă la sterol (aminoacizii 615-797) este omologă cu alte proteine ​​implicate în metabolismul lipidelor - HMG-CoA reductază și SREBP (proteină de legare a elementelor de reglare a sterolului). În plus, structura produsului proteic al genei NPC1 conține două secvențe intraluminale responsabile de interacțiunile proteină-proteină. Prima dintre ele (secvența de aminoacizi 855-1098) este o buclă care conține cisteină, cu un motiv deget de zinc și este ținta a 1/3 din toate mutațiile din gena originală; al doilea este un domeniu N-terminal extrem de conservat care conține un motiv cu fermoar de leucină (secvența 25-264). Până în prezent, au fost raportate aproximativ 60 de polimorfisme și 334 de mutații în această genă (date despre mutația genei umane), dintre care 228 sunt mutații fără sens și fără sens, 46 de deleții mici și 7 mari, 26 de mutații care afectează splicing, 24 mici și 1 inserție mare. Această listă include, de asemenea, mutații în secvențe de intron care creează site-uri de îmbinare suplimentare. În literatura de specialitate cu privire la dependența mutațională genotip-fenotipică, există dovezi ale unei corelații observate între severitatea bolii și mutațiile fără sens, precum și modificările asociate cu o schimbare a cadrului de citire. Mutațiile Missense, la rândul lor, sunt de obicei responsabile pentru disfuncția domeniului de legare a sterolului și a buclei de cisteină (clinic, acest tip de tulburare se caracterizează prin evoluția cea mai ușoară a bolii).

Nu există mutații majore pentru această genă; cu toate acestea, printre indivizii de origine vest-europeană, cele mai frecvente mutații detectate sunt p.I1061T și p.P1007A, care sunt detectate în 20-25% din cazuri și într-o stare homozigotă predispun la dezvoltarea formei juvenile clasice de BNP-S. În starea heterozigotă, mutația contribuie la manifestarea simptomelor bolii la o vârstă ulterioară. În restul de 5% din cazuri, cauza bolii este modificarea NPC2 (cromozomul 14 q24.3, 5 exoni) și a produsului său, o proteină lizozomală solubilă formată din 132 de aminoacizi și având o secvență hidrofobă sensibilă la sterol (Kd = 30-50 nM) (" buzunar ") pentru legarea colesterolului într-un raport stoichiometric de 1: 1.

Unii autori au remarcat capacitatea probabilă de interacțiune a produselor genelor de ambele tipuri între ele în procesul de a-și îndeplini funcția în metabolismul colesterolului (și anume, transportarea acestuia din lizozomi). Se știe că în celulele normale lipoproteinele cu densitate scăzută absorbite de endocitoza LDL intră în endozomi tardivi / lizozomi, unde sunt hidrolizați cu eliberarea colesterolului liber, care, la rândul său, este transportat rapid de la endozomi la membrană. Cu BNP-C, oricare dintre gene este ruptă. NPC duce la o decuplare specifică a proceselor implicate în metabolismul și utilizarea colesterolului captat de endocitoză, ceea ce duce la acumularea acestuia în lizozomii celulelor organelor parenchimatoase și la o perturbare secundară a metabolismului sfingolipidic (în special, glicozifingolipidele) în țesutul nervos. Această din urmă observație merită o atenție deosebită, deoarece funcționarea adecvată a sistemelor care susțin metabolismul colesterolului are o mare importanță în funcționarea normală a neuronilor sistemului nervos central (creierul uman conține 25% din totalul colesterolului neesterificat din organism).

Cu BNP-C în sistemul nervos central, există o încălcare a esterificării colesterolului și a depunerii atât a acestuia, cât și a gangliozidelor GM2, GM3, precum și a fosfatului de bis-monoacilglicerol în endozomii / lizozomii târzii. În plus, există o creștere a dimensiunii endozomilor timpurii și o creștere a nivelului de hidrolaze lizozomale, în special catepsina D. Aceste procese sunt deosebit de pronunțate în sistemul nervos central, microglia, neuronii trunchiului cerebral și celulele Purkinje ale cerebelului. Cu toate acestea, în ciuda acumulării active de colesterol în neuroni și glia, conținutul total de colesterol din țesutul nervos nu crește semnificativ. Acest lucru se datorează probabil faptului că, cu BNP-C, intensitatea sintezei colesterolului este redusă semnificativ prin încetinirea formării enzimelor cheie.

Procesul de acumulare a colesterolului în sistemul nervos central este, de asemenea, strâns legat de fenomenul autofagiei crescute. Această dependență a fost dovedită ca urmare a detectării acumulărilor imunopozitive ale proteinei markerului autofagiei -LC3 în imediata vecinătate a colesterolului colorat cu filipină. S-a observat o creștere a numărului de autofagozomi în celule, precum și dezvoltarea proceselor neuroinflamatorii care duc la neurodegenerare. Cu toate acestea, până în prezent, nu există o explicație clară pentru relația tuturor modificărilor observate în metabolismul colesterolului și, în ciuda implicării evidente a unei defalcări a genelor NPC în dezvoltarea disfuncției, rolul specific al produselor proteice ale acestor gene în evenimentele patologice descrise nu a fost încă determinat..

Tablou clinic

Manifestări clinice ale bolii Niemann-Pick tip C [Vanier M. "Boala Niemann-Pick tip C", genetică clinică, 2003]

Boala este de natură sistemică și afectează în principal splina, ficatul și creierul, care se exprimă într-o serie de tulburări viscerale, neurologice și psihiatrice. Este o combinație aparte de manifestări ale disfuncției acestor organe care face posibilă suspectarea prezenței bolii Niemann-Pick, tip C la un pacient în procesul de diagnostic diferențial. Manifestările viscerale includ splenomegalie, hepatomegalie, icter colestatic prelungit al nou-născutului, hidropie fetală și ascită și un spectru de patologii pulmonare (lipidoză alveolară, pneumonie interstițială).

Debutul bolii, mai ales în cazul manifestării la o vârstă fragedă, este cel mai adesea asociat cu o mărire izolată sau combinată cu hepatomegalie a splinei, care, la început, înainte de apariția primelor simptome neurologice, nu găsește o explicație rațională din partea clinicienilor. Splenomegalia în boala Niemann-Pick este de lungă durată. Severitatea creșterii variază de la subtilă la semnificativă și, remarcabil, nu se corelează cu severitatea deficitului neurologic concomitent și stadiul bolii. În plus, absența izolată a splenomegaliei nu este o indicație pentru excluderea BNP-S..
Mărirea izolată a ficatului fără afectarea splinei este în majoritatea cazurilor caracteristică debutului tardiv al bolii și este adesea detectată numai în timpul examinării cu ultrasunete. Pentru a face un diagnostic, este necesar să se efectueze un diagnostic diferențial cu boli metabolice ereditare - mucopolizaharidoză, glicogenoză și alte tipuri de boală Niemann-Pick.

Icterul colestatic prelungit al nou-născuților poate fi un indicator al BNP-C cu debut precoce. Severitatea sa poate varia de la hiperbilirubinemie tranzitorie (valoarea bilirubinei conjugate> 1,2 mg / dl) la afectarea hepatică congestivă semnificativă cu o probabilitate ridicată de deces în primul an de viață. Există dovezi ale regresiei spontane a fenomenelor de colestază la vârsta de 2-4 luni, cu toate acestea, modificările ficatului persistă pentru o perioadă mai lungă de timp. Dacă BNP-S este suspectat din cauza prezenței simptomelor colestatice prelungite la un copil, mai ales dacă este combinat cu splenomegalie, este necesar să se excludă hepatita neonatală idiopatică și atrezia biliară.

Hidrosia fetală ca manifestare a BNP-S este rară și are o natură neimună. Acest simptom este detectat prin examinarea cu ultrasunete în perioada prenatală sub formă de edem generalizat cu o acumulare predominantă de lichid în spațiul pericardic și cavitatea abdominală (ascită). Datorită specificității reduse, detectarea revărsatului în procesul de diagnostic necesită luarea în considerare a probabilității de manifestare nu numai a patologiei genetice (inclusiv a bolii Niemann-Pick), ci și a leziunilor infecțioase, a hemoglobinopatiei și a defectelor cardiace. Afectarea pulmonară, cum ar fi trombocitopenia, apare în boala severă și completează manifestările asociate cu hepato- și splenomegalie severă, creând condiții suplimentare pentru suspiciunea de BNP-C. (fig. 1)

Neurologic, structura bolii este compusă din paralizie verticală a privirii supranucleare, ataxie cerebelară și cataplexie gelastică. Alte tulburări neurologice - disartrie, distonie, disfagie, convulsii și hipoacuzie senzorială - au o specificitate mai mică și sunt mai puțin frecvente la debutul bolii. Paralizia privirii supranucleare verticale este o schimbare patologică a mișcărilor sacadice ale ochilor în plan vertical și este cel mai caracteristic semn al BNP-S. Motivul încălcării sacadelor în acest caz este deteriorarea structurilor neuronale din nucleii interstițiali rostrali ai fasciculului longitudinal medial și mai târziu în nucleii vestibulari sub influența cerebelului. Clinic, acest simptom se manifestă prin incapacitatea de a întoarce privirea în sus / în jos fără a schimba poziția capului, ceea ce perturbă semnificativ calitatea vieții pacientului. Cauza ataxiei este deteriorarea celulelor Purkinje ale cerebelului. În același timp, pacienții întâmpină dificultăți în mers, stângaci și predispuși la căderi frecvente. Ca și în cazul altor boli manifestate prin ataxie (cu care este necesar un diagnostic diferențial), pacienții nu sunt în măsură să efectueze teste cerebeloase la examinare, care, în combinație cu paralizia privirii verticale și / sau simptomele viscerale existente, permit suspectarea BNP-S.

Episoadele de scurtă durată ale unei pierderi accentuate a tonusului muscular, care nu sunt însoțite de pierderea cunoștinței - cataplexie gelastică - apar, în medie, de la vârsta de doi ani și sunt provocate de activitate emoțională (în timpul râsului, a plânsului, cu frică). O caracteristică diagnostic importantă a afecțiunii este absența anomaliilor EEG care ar putea fi caracteristice crizelor epileptice..

Pe baza rezultatelor observațiilor practice, s-a arătat că tabloul clinic și prognosticul depind de vârsta de debut a bolii. În această privință, conform manifestărilor caracteristice BNP-S (inclusiv neurologice), în structura bolii se disting mai multe forme: perinatal (până la 2 luni), prematur (de la 2 luni la 2 ani), sugar târziu (de la 2 la 6 ani), juvenil (6-12 / 15 ani), adult (peste 12/15 ani).

Forma perinatală se caracterizează prin prevalența simptomatologiei viscerale descrise mai sus față de cea neurologică, posibil parțial deoarece disfuncția sistemului nervos manifestată în această perioadă este severă și duce la deces chiar înainte de diagnosticarea BNP-C..

Forma timpurie a sugarului se caracterizează prin dezvoltarea hepatosplenomegaliei, manifestarea semnelor de hipotensiune centrală ca simptom de debut, precum și o întârziere a dezvoltării motorii, a cărei severitate crește rapid cu al doilea an de viață și este însoțită de creșterea (deoarece tractul piramidal este implicat în procesul patologic) spasticitate. Disfuncția sistemului motor este însoțită de fenomenele tremurului intenționat, care complică și dezvoltarea sarcinilor motorii. Mulți pacienți cu forma BNP-S pentru sugari își pierd definitiv capacitatea de a se deplasa independent. În plus, s-a observat o încetinire a dezvoltării intelectuale..
La începutul manifestării bolii în perioada de vârstă de la 2 la 6 ani, se remarcă manifestări de ataxie: o încălcare a mersului, tendința de a cădea frecvent. Deoarece funcția sistemului nervos este afectată, apar disartrie, disfagie (până la necesitatea gastrostomiei), spasticitate musculară; deficitul cognitiv progresează. Se constată dezvoltarea întârziată a vorbirii și tulburările auditive (pierderea auzului senzorial neural). Pentru prima dată la această vârstă apar episoade de cataplexie gelastică; convulsiile epileptice generalizate și parțiale sunt frecvente. Prezența acestuia din urmă în tabloul clinic este un semn al unui prognostic nefavorabil pentru viață și a unei probabilități mari de deces până la vârsta de 7-12 ani..

Forma juvenilă din literatură este recunoscută drept clasică. Primele semne ale bolii sunt asociate cu mărirea splinei, însă acest simptom primește o evaluare corespunzătoare, de regulă, numai cu analize retrospective. Markerii sunt manifestări neurologice - o combinație de paralizie verticală a privirii supranucleare, cataplexie, semne ataxice, disartrie și disfagie. De remarcat sunt deficitele cognitive progresive și tulburările mentale. Speranța de viață depinde de rata de creștere a disfuncției sistemului nervos și de severitatea manifestărilor viscerale, dar de obicei nu depășește 30 de ani.

În cazul manifestării BNP-S la vârsta adultă, diagnosticul se face de obicei pe baza prezenței hepatomegaliei inexplicabile de alte cauze în combinație cu cele pozitive de diagnostic, incl. genetic, teste pentru markeri de boală. Pentru debutul tardiv, structura bolii se caracterizează prin prevalența tulburărilor mentale - psihoze, depresie, episoade de comportament agresiv, paranoia, halucinații auditive și vizuale, stări obsesive. De obicei, nu se observă mărirea semnificativă clinic a splinei. Simptomele neurologice se limitează la paralizia privirii supranucleare și tulburările de mișcare atactică.

Diagnostic

Boala Niemann-Pick, de tip C, poate fi suspectată atunci când un complex de simptome viscerale, neurologice și psihiatrice este detectat în timpul unui studiu clinic. Este necesar să se efectueze o evaluare neurologică a tonusului și forței musculare, să se testeze reflexele motorii, să se identifice trăsăturile mersului, să se determine gradul de tulburări cognitive și mentale în timpul testării. În procesul de evaluare a funcției organului vederii, se acordă o importanță deosebită identificării deficitului de privire în plan vertical.

Este recomandabil să determinați acuitatea auzului, să analizați audiogramele și să studiați potențialele auditive evocate. Simptomele caracteristice identificate în timpul observației sunt analizate în total, luând în considerare scala indicelui de probabilitate BNP-C, care include o evaluare a tuturor tulburărilor neurologice, viscerale și psihiatrice pe puncte. În plus, sunt înregistrate date și semne din istoricul familial care indică natura ereditară a bolii. Dacă scorul este de 70 sau mai mult, diagnosticul bolii Niemann-Pick, de tip C, ar trebui considerat probabil și, de asemenea, este necesar să se adreseze urgent pacientului pentru consiliere genetică medicală și analiză genetică moleculară. Dacă scorul este mai mic de 40, suspiciunea de BNP-S este considerată nefondată. Scanările RMN și CT instrumentale pot detecta atrofia cerebeloasă și corticală sau, în cazul formelor infantile precoce severe, modificările degenerative ale substanței albe. (Fig. 2C) Adesea în imaginea sagitală centrală există o scădere a volumului creierului mediu, precum și atrofia corpului calos.

O cercetare opțională, dar care contribuie la diagnosticul corect, este evaluarea morfologică a biopsiilor de aspirație a măduvei osoase, a pielii și a ficatului. (Fig.2A). Atunci când se examinează preparatele măduvei osoase, se găsesc multe histiocite „albăstrui”, precum și mastocite, supraîncărcate cu depozite lipidice și colorare selectivă pozitivă pentru proteina filipină; în cazul studiului biopsiilor hepatice, semne de leziune colestatică, sunt descoperite multe macrofage portal obeze, celule Kupffer, depozite de granule de lipofuscină.

Dacă pacientul prezintă semne de colestază sau hipersplenism, este logic să se efectueze teste biochimice care, pe lângă o mică creștere nespecifică a transaminazelor, relevă o concentrație scăzută de colesterol HDL, un conținut crescut de trigliceride, precum și o creștere caracteristică a activității chitotriosidazei serice și a sfingomielinazei acide (în leucocite). În plus, în prezent, studiul nivelului de oxisteroli (D7-3,5,6-triol și 3β, 5α, 6β-Trihydrooxycholestane-d7) în plasma sanguină este utilizat pe scară largă pentru screeningul primar.

Întreruperea transportului colesterolului și a echilibrului lipidic poate fi detectată și demonstrată folosind testul filipinei efectuat pe cultura fibroblastelor cutanate în câteva centre specializate. Fibroblastele sunt cultivate într-un mediu îmbogățit cu LDL și apoi colorate pentru filipină (o substanță fluorescentă obținută din Streptomyces filipinensis și formează complexe specifice împreună cu colesterolul neesterificat). De obicei (80-85% din cazuri), examinarea microscopică fluorescentă a celulelor NPC-pozitive relevă un număr mare de vezicule perinucleare fluorescente umplute cu colesterol neesterificat. (Figura 2B). Colorarea mai puțin pronunțată este descrisă la purtătorii heterozigoți și la pacienții cu un fenotip biochimic variantă, rezultatul asocierii mai multor mutații NPC recurente și apare și la pacienții care suferă de deficit de sfingomielinază din alte cauze. Este important de reținut că severitatea răspunsului filipin nu se corelează cu severitatea manifestărilor clinice ale BNP-S..
Boala Niemann-Pick, tipul C este o boală autozomală recesivă ereditară, prin urmare, se recomandă cu tărie analiza genetică pentru confirmarea diagnosticului în toate cazurile de suspiciune a acestei patologii. Analiza genetică în BNP-S se bazează pe secvențierea directă a exonilor NPC1 (25 exoni), mai rar NPC2 (5 exoni), din cauza celei mai frecvente apariții a localizării mutației în prima genă menționată. Nu există mutații majore pentru această boală, cu toate acestea, a fost observată o frecvență ridicată a apariției modificărilor genetice la exonii 12-22 ai genei NPC1.

Dacă este posibil, ar trebui efectuate teste genetice moleculare ale rudelor apropiate pentru a constata clivajul alelelor și pentru a confirma prezența statusului homozigot..

Tratament

Nu există un tratament specific pentru bolile Niemann-Pick de tip A și B. Există date de cercetare privind eficacitatea relativă a transplantului de organe donatoare pentru a le înlocui pe cele care și-au pierdut funcția ca urmare a acumulării excesive de lipide pentru a prelungi și îmbunătăți calitatea vieții la pacienții individuali. Cu toate acestea, din motive evidente, această metodă de „tratament” nu poate fi aplicată peste tot și perspectivele ulterioare în terapie sunt asociate exclusiv cu dezvoltarea terapiei genetice. Boala Niemann-Pick, tipul C este o boală progresivă cu o probabilitate foarte mare de deces precoce al sugarului sau de moarte iminentă în cazul formelor juvenile și adulte (cu excepția doar 3 cazuri documentate când BNP-S s-a manifestat la vârsta de peste 53 de ani și nu a fost însoțit de o mărire a splinei)... Cu toate acestea, rata de progresie a anumitor grupuri de simptome și calitatea vieții sunt factori corectați terapeutic parțial..

Tratamentul principal pentru BNP-S este simptomatic. Singurul tratament specific disponibil în prezent este cu un inhibitor al glicozilceramidei sintazei, Miglustat (Zavesca, Actelion Pharmaceuticals Ltd.). Medicamentul este capabil să pătrundă în bariera hematoencefalică. La administrarea Miglustat, a existat o încetinire a progresiei simptomelor neurologice și o creștere a speranței de viață cu 20% dacă tratamentul a fost început în stadiile incipiente ale bolii. Cu toate acestea, medicamentul nu afectează semnificativ severitatea manifestărilor viscerale sistemice. Astfel, progresia insuficienței organelor (fibroză pulmonară, insuficiență respiratorie și afectare hepatică) devine principala cauză de deces la pacienți. Din 2009, FDA are în vedere un proiect pentru a studia eficacitatea 2-hidroxipropil-β-ciclodextrinei, care este capabil să lege colesterolul, să reducă severitatea procesului de acumulare în ficat și splină și să încetinească procesul de neurodegenerare în boala Niemann-Pick, dar planul studiului clinic este încă în faza dezvoltare.

Unele studii sugerează un efect benefic al curcuminei asupra homeostaziei intracelulare a calciului și a metabolismului lipidelor. Astfel, o creștere a concentrației de calciu în citoplasmă sub acțiunea curcuminei a determinat normalizarea fenotipului celular și o creștere a supraviețuirii la șoareci cu mutație în gena NPC1.

Astfel, boala Niemann-Pick, tip C este o boală ereditară slab înțeleasă, cu un mecanism insuficient cunoscut al tulburărilor metabolismului lipidic. Incidența relativ scăzută a patologiei, precum și absența semnelor clinice caracteristice exclusiv pentru această boală, duce la o întârziere semnificativă în diagnosticul BNP-C. ceea ce complică procesul ulterior de corectare a stării și afectează negativ calitatea și durata vieții pacientului. Majoritatea studiilor de diagnostic clinic general recomandate nu oferă date fiabile în favoarea diagnosticului bolii Niemann-Pick, tip C, nu permit evaluarea tipului clinic și planificarea terapiei. analize și abordări ale tratamentului (inclusiv terapia genică) pentru a maximiza calitatea și speranța de viață a pacienților.

Boala Niemann-Pick, tip B. Mastocite într-un preparat splenic.

Literatură:

  1. Zakharova E. Yu. Et al. Caracteristicile clinice și genetice ale bolii Niemann-Pick, tip C // Buletinul Academiei Ruse de Științe Medicale. - 2012. - Nu. 12. - S. 60 - 65.
  2. Klyushnikov S.A. Algoritmi pentru diagnosticul bolii Niemann-Pick, tip C // Boli nervoase. - 2012. - Nr. 3. - S. 8-12.
  3. Klyushnikov S.A.Bolă Niemann-Pick, tip C - patologie lizozomală cu afectarea transportului intracelular al lipidelor // Boli nervoase. - 2014. - Nu. 1. - S. 4-14.
  4. Mikhailova SV și colab. Boala Niemann-Pick tip C. Exemple clinice // Farmacologie pediatrică. - 2010. - T. 7, nr. 5. - S. 8-17.
  5. Mikhailova S. V., Zakharova E. Yu., Petrukhin A. S. Boli neurometabolice la copii și adolescenți // Diagnostic și abordări ale tratamentului. - M.: Litterra, 2011. - 289s.
  6. Abel L. A. și colab. Saccadele la boala Niemann-Pick de tip C pentru adulți reflectă deficite frontale, ale trunchiului cerebral și biochimice // Neurologie. - 2009. - Vol. 72, nr. 12. - P. 1083-1086.
  7. Archer T. și colab. Stadiul tulburărilor neurodegenerative: structurale, regionale, biomarker și progresii funcționale // Cercetarea neurotoxicității. - 2011. - Vol. 19, nr. 2. - P. 211-234.
  8. Aqul A. și colab. Acumularea de colesterol neesterificat în endozomi / lizozomi tardivi determină neurodegenerare și este prevenită prin conducerea exportului de colesterol din acest compartiment // The Journal of Neuroscience. - 2011. - Vol. 31, nr. 25. - P. 9404-9413.
  9. Bauer P. și colab. Screening genetic pentru boala Niemann-Pick tip C la adulți cu simptome neurologice și psihiatrice: constatări din studiul ZOOM // Genetica moleculară umană. - 2013.- Vol.2, nr. 1 - P.284.
  10. Bi X., Liao G. Colesterol în boala Niemann-Pick de tip C // Subcell Biochem. - 2010. - Vol.51. - P. 319-335.
  11. Bergamin N. și colab. Un model neuronal uman al bolii Niemann Pick C dezvoltat din celule stem izolate de pielea pacientului // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8, nr. 1. - P. 34-34.
  12. Boala Bonnot O. Niemann-Pick de tip C: un exemplu de eroare înnăscută de metabolism care produce manifestări psihiatrice // Recenzie psihiatrică europeană. - 2011. - Vol.4, nr. 3.- P.84-88.
  13. Carstea E. și colab. Gena bolii Niemann-Pick C1: omologie la mediatorii homeostaziei colesterolului // Știință. - 1997. - Vol. 277, nr. 5323. - P. 228-231.
  14. Chien Y. și colab. Eficacitatea pe termen lung a miglustatului la copii și adolescenți cu boala Niemann-Pick tip C // Jurnal de boală metabolică moștenită. - 2013. - Vol. 36, nr. 1. - P. 129-137.
  15. Biserica H. și colab. Colorarea anormală a filipinei și suprapunerea fenotipică între deficiența de sfingomielinază acidă și boala Niemann-Pick C // Genetică moleculară și metabolism. - 2014. - Vol. 2, nr. 111. - P. 32.
  16. Elrick M. J. și colab. Proteoliza afectată stă la baza disfuncției autofagice în boala Niemann-Pick de tip C // Genetica moleculară umană. - 2012. - Vol. 36, nr. 9. - P. 324.
  17. Fan M. și colab. Identificarea biomarkerilor bolii C1 Niemann-Pick prin profilarea sfingolipidelor // Journal of lipid research. - 2013. - Vol. 54, nr. 10. - P. 2800-2814.
  18. Fancello T. și colab. Analiza moleculară a genei NPC1 și NPC2 la 34 de pacienți italieni Niemann - Pick C: identificarea și modelarea structurală a mutațiilor noi // Neurogenetică. - 2009. - Vol. 10, nr. 3. - P. 229-239.
  19. Gabande-Rodriguez E. și colab. Nivelurile ridicate de sfingomielină induc leziuni lizozomale și disfuncții autofagice în boala Niemann Pick tip A // Moarte și diferențiere celulară. - 2014. - Vol. 21, nr. 6. - P. 864-875.
  20. Garver W. și colab. Baza de date Națională Niemann - Pick C1: raport de caracteristici clinice și probleme de sănătate // Revista americană de genetică medicală Partea A. - 2007. - Vol. 143, nr. 11. - P. 1204-1211.
  21. Griese M. și colab. Boala respiratorie în Niemann-Pick de tip C2 este cauzată de proteinoza alveolară pulmonară // Genetica clinică. - 2010. - Vol. 77, nr. 2. - P. 119-130.
  22. Infante R. și colab. Proteina NPC1 purificată I. Legarea colesterolului și a oxisterolilor la o proteină membranară de 1278-aminoacizi // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol. 283, nr. 2. - P. 1052 - 1063.
  23. Ishibashi S., Yamazaki T., Okamoto K. Asocierea autofagiei cu compartimente acumulate de colesterol în celulele C de tip C ale bolii Niemann-Pick // Journal of Clinical Neuroscience. - 2009. - Vol. 16, nr. 7. - P. 954-959.
  24. Iturriaga C. și colab. Niemann - Boala Pick C în Spania: spectrul clinic și dezvoltarea unei scări de handicap // Jurnalul științelor neurologice. - 2006. - Vol. 249, nr. 1. - P. 1-6.
  25. Kelly D. și colab. Boala Niemann-Pick de tip C: diagnostic și rezultat la copii, cu referire în special la boala hepatică // The Journal of pediatrics. - 1993. - Vol. 123, nr. 2. - P. 242-247.
  26. Regele K. și colab. Pierderea auzului este o consecință timpurie a ștergerii genei Npc1 în modelul de șoarece al bolii Niemann - Pick, tip C // Jurnalul Asociației pentru Cercetări în Otorinolaringologie. - 2014. - Vol. 15, nr. 4. - P. 529-541.
  27. Lopez M. Disecția genetică a unei tulburări neurodegenerative autonome celulare: lecții învățate din modelele de șoarece de boala Niemann-Pick tip // Dis. Model. Mech. - 2013. - Vol.6. - P. 1089-1100.
  28. Lorenzoni P. și colab. Boala Niemann-Pick tip C: o serie de cazuri de pacienți brazilieni // Arquivos de neuro-psiquiatria. - 2014. - Vol. 72, nr. 3. - P. 214-218.
  29. Ludolph A. și colab. Tauopatii cu parkinsonism: spectru clinic, bază neuropatologică, markeri biologici și opțiuni de tratament // European Journal of Neurology. - 2009. - Vol. 16, nr. 3. - P. 297-309.
  30. Macías Vidal J. și colab. Analiza moleculară a 30 de pacienți Niemann - Pick tip C din Spania // Genetica clinică. - 2011. - Vol. 80, nr. 1. - P. 39-49.
  31. McKay Bounford K., Gissen P. Abordarea diagnosticului genetic și de laborator în boala Niemann Pick tip C // J. Neurol. - 2014. - Vol. 216. - P. 569- 575.
  32. Mengel E. și colab. Simptomatologia bolii Niemann-Pick tip C: o descriere clinică bazată pe experți // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8. - P. 166.
  33. Pedroso J. și colab. Neuroimagini video de predare: cataplexia gelastică ca prima manifestare neurologică a bolii Niemann-Pick tip C // Neurologie. - 2012. - Vol. 79, nr. 22. - P. 189-189.
  34. Patterson M. și colab. Bolile și caracteristicile pacienților la pacienții cu NP-C: constatări dintr-un registru internațional al bolilor // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8, nr. 12. –P. 10.1186.
  35. Porter F. și colab. Produsele de oxidare a colesterolului sunt biomarkeri sensibili și specifici pe bază de sânge pentru boala Niemann-Pick C1 // Medicina translationala stiintifica. - 2010. - Vol. 2, nr. 56. - P.681.
  36. Ramirez C. și colab. Modificări ontogene în metabolismul colesterolului pulmonar, conținutul de lipide și histologia la șoareci cu Niemann - boala Pick tip C // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2014. - Vol. 1841, nr. 1. - P. 54-61.
  37. Rosenbaum A., Maxfield F.. Boala Niemann-Pick tip C: mecanisme moleculare și abordări terapeutice potențiale // Journal of neurochemistry. - 2011. - Vol. 116, nr. 5. - P. 789-795.
  38. Salsano E. și colab. Paralizia privirii supranucleare verticale în boala Niemann-Pick tip C // Științe neurologice. - 2012. - Vol. 33. nr. 6. - P. 1225-1232.
  39. Sarna J. și colab. Degenerarea celulelor Purkinje modelate la modelele de șoareci ale bolii Niemann-Pick de tip C // Journal of Comparative Neurology. - 2003. - Vol. 456, nr. 3. - P. 279-291.
  40. Sévin M. și colab. Forma adultă a bolii Niemann - Pick tip C // Creier. - 2007. - Vol. 130, nr. 1. - P. 120-133.
  41. Solomon D. și colab. Boala Niemann-Pick de tip C la două surori afectate: înregistrări motorii oculare și neuropatologie a tulpinilor cerebrale // Analele Academiei de Științe din New York. - 2006. - Vol. 1039, nr. 1. - P. 436-445.
  42. Stampfer M. și colab. Baza de date clinică a bolii Niemann-Pick tip C: deficitele cognitive și de coordonare sunt indicatori precoce ai bolii // Orphanet J Rare Dis. - 2013. - Vol. 8, nr. 1. - P. 35.
  43. Staretz-Chacham O. și colab. Tulburări de stocare lizozomală la nou-născut // Pediatrie. - 2009. - Vol. 123, nr. 4. - P. 1191-1207.
  44. Stein V. și colab. Miglustat îmbunătățește supraviețuirea celulelor purkinje și modifică fenotipul microglial în boala Niemann-Pick felină tip C // Jurnal de neuropatologie și neurologie experimentală. - 2012. - Vol. 71, nr. 5. - P. 434.
  45. Vance J. Dezechilibru lipidic în tulburarea neurologică, boala Niemann-Pick C // scrisori FEBS. - 2006. - Vol. 580, nr. 23. - P. 5518-5524.
  46. Vanier M., Millat G. Niemann - Pick boala tip C // Genetica clinica. - 2003. - Vol. 64, nr. 4. - P. 269-281.
  47. Vanier M. Traficul complex de lipide în boala Niemann-Pick tip C // Jurnal de boală metabolică moștenită. - 2015. - Vol. 38, nr. 1. - P. 187-199.
  48. Walterfang M. și colab. Disfagia ca factor de risc pentru mortalitate în boala Niemann-Pick de tip C: revizuirea sistematică a literaturii și dovezi din studiile cu miglustat // Orphanet J Rare Dis. - 2012. - Vol. 7, nr. 1. - P. 76.
  49. Wraith J. și colab. Instrumentul Niemann-Pick de tip C Index de suspiciune: analize în funcție de vârstă și asocierea manifestărilor // Jurnal de boală metabolică moștenită. - 2014. - Vol. 37, nr. 1. - P. 93-101.
  50. Wraith J. și colab. Recomandări privind diagnosticul și managementul bolii Niemann-Pick tip C // Genetică moleculară și metabolism. - 2009. - Vol. 98, nr. 1. - P. 152-165.
  51. Wraith J. Imrie J. Noi terapii în gestionarea bolii Niemann-Pick de tip C: utilitate clinică a miglustatului // Terapeutică și managementul riscului clinic. - 2009. - Vol. 5. - P. 877.
  52. Yanjanin N. și colab. Progresia clinică liniară, independentă de vârsta de debut, în boala Niemann - Pick, tip C // American Journal of Medical Genetics Partea B: Neuropsychiatric Genetics. - 2010. - Vol. 153, nr. 1. - P. 132-140.
  53. Zervas M., Dobrenis K., Neuronii Walkley S. în boala Niemann-Pick de tip C acumulează gangliozide, precum și colesterol neesterificat și suferă modificări dendritice și axonale // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2007. - Vol. 60, nr. 1. - P. 49-64.
  54. Zhang M. și colab. Traficul diferențial al proteinelor Niemann-Pick C1 și 2 evidențiază roluri distincte în traficul de lipide endocitice tardive // ​​Acta pediatrica. - 2008. - Vol. 92, nr. 443. - P. 63-73.