Boala Tay Sachs

Etiologie și incidența bolii Tay-Sachs. Boala Tay-Sachs (MIM # 272800), gangliozidoză GM2 din copilăria timpurie, este o boală pan-etnică autosomală recesivă a defalcării gangliozidelor cauzată de deficit de hexosaminidază A (vezi Capitolul 12). În plus față de forma severă a copilăriei timpurii, deficitul de hexosaminidază A determină o formă ușoară a bolii cu debut în adolescență sau la maturitate.

Incidența deficitului de hexosaminidază A variază foarte mult în diferite populații; Incidența bolii Tay-Sachs în America de Nord variază de la 1 din 3.600 de nou-născuți la evreii askenazi la 1 la 360.000 la evreii care nu sunt askenazi. Incidența bolii Tay-Sachs este comparabilă cu cea a evreilor Ashkenazi la canadienii francezi, Cajunii în Louisiana și Amish în Pennsylvania. Frecvența crescută a transportului la aceste patru populații este o consecință a derivei genetice, deși avantajul heterozigoților nu este exclus.

Patogenia bolii Tay-Sachs

Gangliozidele sunt oligozaharide ceramidice prezente în membranele de suprafață ale tuturor celulelor, dar cele mai multe dintre ele în celulele creierului. Gangliozidele sunt concentrate în membranele de suprafață ale neuronilor, în special în axoni și dendrite. Funcționează ca receptori pentru diferiți hormoni glicoproteici și toxine bacteriene și sunt implicați în diferențierea celulară și comunicarea celulă-celulă..

Hexosaminidaza A este o enzimă lizozomală formată din două subunități. Subunitatea a este codificată de gena HEXA pe cromozomul 15, iar subunitatea beta de gena HEXB pe cromozomul 5. În prezența unei proteine ​​activatoare, hexosaminidaza A elimină N-acetilgalactozamina terminală din gangliozida GM2.

Mutațiile genelor proteinei subunității a sau activatoare determină acumularea de GM2 în lizozomi și, prin urmare, copilăria timpurie, copilul târziu sau boala Tay-Sachs de tip adult. [Mutația subunității a provoacă boala Sandhoff (MIM # 268800)].

Mecanismul modului în care acumularea gangliozidelor GM2 cauzează moartea neuronală nu este pe deplin înțeles, deși, similar cu boala Gaucher, neuropatologia poate fi cauzată de subprodusele toxice ale gangliozidului GM2. Nivelul de activitate reziduală a hexosaminidazei A este invers proporțional cu severitatea bolii.

Pacienții cu gangliozidoză GM2 din copilăria timpurie au două alele patologice care duc la lipsa completă a activității hexosaminidazei. Pacienți cu forme de gangliozidoză GM2 cu debut în adolescență sau maturitate - de obicei heterozigoți complecși pentru alele fără funcție și aleli cu activitate de reziduală redusă a hexosaminidazei A.

Fenotipul și dezvoltarea bolii Tay-Sachs

Tipul de gangliozoză GM2 din copilăria timpurie se caracterizează prin deteriorare neurologică începând cu vârsta de 3-6 luni și ducând la deces cu 2-4 ani. De obicei, dezvoltarea motorie se oprește sau începe să regreseze până la vârsta de 8-10 luni, iar în al doilea an de viață se dezvoltă o incapacitate de mișcare independentă. Pierderea vederii începe în primul an de viață și progresează rapid; aproape întotdeauna acest lucru este asociat cu o pată „roșu-vișiniu” („os”) la examinarea fundului.

Convulsiile încep de obicei târziu în primul an de viață și devin din ce în ce mai severe. O deteriorare ulterioară în al doilea an de viață se încheie cu rigiditate decerebratională, dificultăți la înghițire, convulsii severe și, în final, o stare vegetativă.

Gangliozidoza GM2 cu debut târziu în copilărie este detectată la vârsta de 2-4 ani și se caracterizează prin simptome neurologice care încep cu ataxie și discordinare. Până la sfârșitul primului deceniu, majoritatea pacienților au spasticitate și convulsii; până la 10-15 ani, majoritatea dezvoltă rigiditate decerebratională și stare vegetativă odată cu moartea, de obicei în a doua decadă a vieții. Se observă scăderea vederii, dar este posibil să nu existe „gropi de cireșe” pe fund; atrofia optică și retinita pigmentară apar adesea târziu în cursul bolii.

Gangliozidozele de tip GM2 pentru adulți au o variabilitate clinică marcată (distonie progresivă, degenerare spinocerebeloasă, anomalii ale neuronilor motori sau tulburări psihiatrice). Până la 40% dintre pacienți au manifestări psihiatrice progresive fără psihoză. Viziunea este rar afectată, iar constatările oftalmologice sunt de obicei normale.

Caracteristicile manifestărilor fenotipice ale bolii Tay-Sachs:
• Vârsta de debut: copilărie timpurie până la maturitate
• Neurodegenerare
• „Cherrystone”
• Psihoză

Tratamentul pentru boala Tay-Sachs

Diagnosticul de gangliozidoză GM2 se face pe baza detectării atât a activității absente sau aproape absente a hexosaminidazei A în serul sanguin sau în leucocite, cât și a activității normale sau crescute a hexosaminidazei B. Pentru diagnostic, poate fi utilizată și o analiză a mutațiilor genei HEXA, dar de obicei se efectuează doar pentru a clarifica transportul diagnosticul de transport și prenatal.

Boala Tay-Sachs este în prezent o boală incurabilă; prin urmare, tratamentul se îndreaptă spre ameliorarea simptomelor și îngrijirea paliativă. Aproape toți pacienții necesită tratament farmacologic pentru convulsii. Manifestările psihiatrice ale pacienților cu gangliozidoză GM2 de tip adult nu răspund de obicei la medicamentele antipsihotice sau antidepresive standard; preparatele cu litiu și terapia electroconvulsivă sunt cele mai eficiente.

Riscurile moștenirii bolii Tay-Sachs

Pentru potențialii părinți fără antecedente familiale de gangliozidoză GM2, riscul empiric de a avea un copil cu gangliozidoză CM2 depinde de frecvența bolii în grupurile lor etnice. Pentru majoritatea nord-americanilor, riscul empiric de transport este de aproximativ 1 din 250-300, dar pentru evreii askenazi, riscul empiric de transport este de aproximativ 1 din 30. Pentru un cuplu în care ambii părinți sunt purtători, riscul de a avea un copil cu gangliozidoză GM2 este 1/4.

Diagnosticul prenatal se bazează pe identificarea mutațiilor genei HEXA sau pe determinarea deficitului de hexosaminidază A în țesuturile fetale, cum ar fi vilozitățile corionice sau amniocitele. Identificarea eficientă a unui făt afectat utilizând testul mutației HEXA necesită de obicei cunoașterea mutațiilor care cauzează gangliozidoza GM2 în familie..

Depistarea populațiilor cu risc ridicat pentru transportatori și măsurile preventive ulterioare au redus incidența bolii Tay-Sachs în rândul evreilor askenazi cu aproape 90%. În mod tradițional, un astfel de screening se efectuează prin determinarea activității hexosaminidazei A a serului de sânge cu un substrat artificial.

Cu toate acestea, această metodă sensibilă este incapabilă să distingă mutațiile patologice și pseudoinsuficiența (degradarea redusă a substratului artificial, dar degradarea normală a substratului natural); prin urmare, transportul este de obicei confirmat prin analiza moleculară a HEXA. Două alele de pseudoinsuficiență și mai mult de 70 de mutații patologice au fost găsite în gena HEXA.

Dintre evreii askenazi care sunt pozitivi în funcție de rezultatele screeningului enzimatic, 2% sunt heterozigoți pentru alela pseudo-deficienței și 95-98% sunt heterozigoți pentru una dintre cele trei mutații patologice, doi provoacă o formă a copilăriei timpurii, una - o formă adultă de gangliozoză GM2. În schimb, printre restul nord-americanilor care sunt pozitivi prin screening enzimatic, 35% sunt heterozigoți pentru alelele de pseudo-deficiență.

Un exemplu de boală Tay-Sachs. Un cuplu căsătorit, ambii evrei Ashkenazi, sunt direcționați către o clinică de genetică pentru a evalua riscul de a avea un copil cu boala Tay-Sachs. Sora soției a murit de boala Tay-Sachs în copilărie. Unchiul patern al soțului ei se află într-un spital de psihiatrie, dar diagnosticul său este necunoscut. Atât soțul, cât și soția au refuzat să fie supuși screeningului pentru boala Tay-Sachs în timpul adolescenței.

Analiza enzimatică a arătat că atât soțul, cât și soția au o activitate extrem de scăzută a hexosaminidazei A. Analiza moleculară ulterioară a mutațiilor predominante la evreii askenazi a confirmat că soția are o mutație patogenă, în timp ce soțul are doar o alelă de pseudo-deficiență..

Boala Tay-Sachs: simptome, caracteristici ale manifestării și tratamentului

Boala Tay-Sachs este o afecțiune genetică rară rezultată dintr-o mutație a genei HEXA. Boala a fost descoperită la sfârșitul secolului al XIX-lea. Cercetările medicale sunt încă în desfășurare pentru a găsi un remediu pentru această boală gravă..

Istoria descoperirilor

Oftalmologul britanic Warner Tay și neurologul american Bernard Sachs au descris independent boala în 1887 și au dezvoltat criterii de diagnostic pentru a distinge această boală de alte tulburări neurologice cu simptome similare..

Bernard Sachs a fost primul care a emis ipoteza că această patologie este genetică. Presupunerea sa intuitivă a fost confirmată la mijlocul secolului al XX-lea după redescoperirea legilor lui Mendel.

Bernard Sachs a propus un nume pentru noua boală, care poate fi găsită în literatura medicală modernă - idiotismul familiei amaurotice.

Prevalenta

Atât Tay, cât și Sachs au observat cazuri de boală la evreii askenazi, printre care mutația genei HEXA este cea mai frecventă. Aproximativ 3% din reprezentanții acestui grup etnic sunt purtători ai genei mutante, iar incidența variază de la 1 la 3200-3500 de nou-născuți.

În populația generală, fiecare a 300-a persoană poartă boala Tay-Sachs, iar pentru 320.000 de copii sănătoși există 1 bolnav.

Cauzele bolii

Multă vreme, medicii nu au putut răspunde la întrebarea care este cauza cauzei bolii Tay-Sachs. Cauzele patologiei au devenit cunoscute abia la mijlocul secolului al XX-lea, când s-au format idei despre genetică. Studiile au arătat că boala se dezvoltă ca urmare a unei mutații a genei HEXA, care se află pe cromozomul 15. Boala este un tip de gangliozidoză GM2 - o patologie genetică asociată cu o lipsă sau o activitate scăzută a hexosaminidazei. Idiotismul amaurotic apare ca urmare a scăderii activității hexazaminidazei A sau a lipsei acestei enzime.

Boala se transmite într-un mod autosomal recesiv, prin urmare, dacă genotipul unei persoane are o genă HEXA sănătoasă, atunci nu are boala Tay-Sachs. Genetica bolii este similară cu moștenirea unor astfel de patologii precum boala Gaucher, boala Urbach-Wite, sindromul Dabin-Johnson: dacă ambii părinți erau purtători ai genei mutante, probabilitatea de a avea un copil bolnav este de 0,25%; dacă atât mama cât și tatăl erau bolnavi, atunci ambii la copii, boala se manifestă în aproape 100% din cazuri.

Principalele forme ale bolii

Se obișnuiește să se distingă trei forme principale ale bolii. Cel mai frecvent dintre acestea este sugarul. Copiii cu boala Tay-Sachs se dezvoltă normal până la 6-7 luni. După aceasta, începe un proces lent, dar ireversibil, de scădere a abilităților mentale și fizice..

Există, de asemenea, o formă juvenilă a bolii. În comparație cu sugarii, este mai puțin frecventă. Până la aproximativ 3-10 ani, copilul se dezvoltă la fel ca și colegii săi, dar în timp, începe o scădere lentă a funcțiilor cognitive și motorii, se dezvoltă disartrie, disfagie, ataxie.

Boala Tay-Sachs cu debut tardiv este cea mai rară formă a bolii. Primele semne ale bolii apar de obicei după 30 de ani. Cu toate acestea, au existat cazuri de debut mai timpuriu al simptomelor (15-18 ani). Această formă a bolii are cel mai favorabil prognostic, deoarece progresia acesteia poate fi oprită.

Simptome

Indiferent de forma bolii, apar mai multe simptome principale: disfagie, ataxie, pierderea funcțiilor cognitive, atrofie musculară. Dacă un copil sub un an reacționează brusc la sunete ascuțite, câștigă slab greutate și nu poate relaxa mușchii, părinții ar trebui să-l arate specialiștilor - așa începe boala Tay-Sachs la sugari. Simptomele devin tot mai severe. După 6 luni, activitatea fizică scade, bebelușul își pierde capacitatea de a sta și de a schimba postura independent. Orbirea se dezvoltă treptat, auzul scade, mușchii se atrofiază și se dezvoltă paralizia completă a corpului.

În forma juvenilă, pe lângă simptomele principale, există disartrie (scăderea clarității vorbirii), spasticitate și coordonarea afectată a mișcărilor. Există o pierdere treptată a funcțiilor cognitive - o scădere a memoriei, atenției, performanței. Se dezvoltă demență. În etapele ulterioare ale bolii, apar convulsii..

Primele simptome ale formei adulte a bolii sunt dificultăți la înghițire, tulburări de coordonare și disartrie. Adesea există tulburări mentale similare cu simptomele schizofreniei (halucinații vizuale și auditive, apatie, emoționalitate scăzută). Fără tratament, se observă un declin cognitiv. Numai pentru această formă a bolii există un tratament eficient pentru a opri boala Tay-Sachs. Ghidul național de neonatologie spune că metodele eficiente pentru diagnosticarea formei adulte a bolii au apărut abia în anii 70, înainte ca boala să fie considerată un copil.

Stabilirea diagnosticului

Medicii nu reușesc întotdeauna să pună diagnosticul corect atunci când vine vorba de o patologie atât de rară precum boala Tay-Sachs. Simptomele, genetica și tratamentul bolii sunt studiate în mod activ de specialiști. Indiferent de forma bolii, există mai multe proceduri de diagnostic care se efectuează dacă este suspectată. Una dintre ele este determinarea activității enzimei hexosaminidază în serul sanguin, leucocite sau fibroblaste. La pacienții cu boala Tay-Sachs, activitatea hexosaminidazei B este întotdeauna sub normal, enzima hexosaminidaza A este practic absentă sau activitatea acesteia este semnificativ mai mică decât în ​​mod normal.

Un alt criteriu important de diagnosticare este prezența unei pete roșii aprinse pe corneea ochiului, care poate fi observată cu ușurință de către un terapeut sau oftalmolog care utilizează un oftalmoscop. O pată roșie pe cornee a fost găsită la toți pacienții, indiferent de vârstă.

Spre deosebire de alte boli de stocare lizozomală (boala Gaucher, sindromul Standhoff, boala Niemann-Pick), boala Tay-Sachs nu provoacă mărirea ficatului și a splinei (hepatosplenomegalie).

Tratament

În prezent, nu există medicamente care să vindece boala Tay-Sachs. Simptomele și tratamentul bolii fac încă obiectul cercetărilor științifice..

Forma infantilă a bolii Tay-Sachs este cea mai periculoasă. Dacă un copil bolnav nu poate înghiți singur, se recomandă recurgerea la nutriție artificială, este imposibil să restabiliți abilitățile fizice. Nu există medicamente care să poată opri sau inversa dezvoltarea bolii, în ciuda tuturor eforturilor oamenilor de știință. Bebelușii bolnavi, chiar și atunci când primesc cele mai bune îngrijiri, rareori trăiesc până la vârsta de patru ani.

În forma juvenilă a bolii, este important ca copilul să fie în permanență sub supravegherea unui medic. Urmarea instrucțiunilor unui specialist și adoptarea tuturor procedurilor medicale necesare ajută la prelungirea vieții unui copil bolnav până la 12-16 ani.

Forma adultă a bolii progresează mai lent decât altele și este adesea tratabilă. Pentru tulburările psihice, pacienților li se prescriu preparate de litiu sau clorură de cesiu. Studiile clinice au arătat că pirimetamina poate încetini semnificativ și, în cazuri rare, poate opri complet progresia bolii prin creșterea activității hexosaminidazei B.

Diagnosticul prenatal

Cercetările moderne într-un stadiu incipient al sarcinii permit stabilirea dacă un copil a moștenit gena mutantă HEXA de la părinții săi. Dacă ambii părinți sunt purtători ai bolii, se recomandă o biopsie corionică. Aceasta este una dintre cele mai frecvente proceduri de diagnostic prenatal, al cărei scop este identificarea anomaliilor genetice la făt. Se efectuează la 10-14 săptămâni de sarcină. Amniocenteza oferă, de asemenea, o indicație clară dacă un copil este purtător al genei HEXA mutante. Aceste proceduri prezintă un risc de avort spontan mai mic de 1%.

În cazul inseminării artificiale, anomaliile genetice ale fătului pot fi determinate chiar înainte ca acesta să fie implantat în uter. Pentru aceasta, se efectuează diagnosticul genetic preimplantator, un analog al diagnosticului prenatal. Principalul său avantaj este că procedura este neinvazivă și absolut sigură. Doar embrionii sănătoși pot fi selectați pentru implantare, reducând astfel riscul de a avea un copil cu boala Tay-Sachs la aproape zero..

Boala Tay Sachs

Portal Help: Boala Tay-Sachs (idiotie amaurotică în copilărie timpurie, boala Zandhoff, gangliolipidoză GM2 tip 2) (boli de depozitare)

Boala Tay-Sachs (BTS) (cunoscută și sub denumirea de gangliolipidoză GM2, deficit de hexosaminidază sau idiotie amaurotică din copilăria timpurie) este o tulburare genetică autosomală recesivă care determină o deteriorare progresivă a abilităților mentale și fizice ale copilului. Primele semne ale bolii apar de obicei în jurul vârstei de 6 luni. Tulburarea duce de obicei la moartea persoanei bolnave în jurul vârstei de 4 ani.

Boala este cauzată de un defect genetic al unei anumite gene. Dacă un copil este afectat de BPS, atunci aceasta înseamnă că a moștenit o copie a genei defecte de la fiecare părinte. Boala se manifestă atunci când o cantitate periculoasă de gangliozide se acumulează în celulele nervoase ale creierului, ceea ce, ca urmare, duce la moartea prematură a acestor celule. De astăzi, nu există medicamente eficiente sau alte tratamente pentru această boală. BPS - destul de rar în comparație cu alte boli recesive, cum ar fi fibroza chistică (fibroza chistică) și anemia falciformă - care sunt mai frecvente.

Clasificare și simptome

Boala Tay-Sachs este clasificată în diferite forme, în funcție de momentul apariției simptomelor neurologice. Forma bolii reflectă varianta mutației.

Boala este numită după oftalmologul britanic Warren Tay (care a descris prima dată o pată roșie pe retină în 1881) și neurologul american Bernard Sachs, care a lucrat la Spitalul Mount Sinai din New York (a descris schimbările celulare care apar în BTS și în 1887 a remarcat o creștere a incidenței bolii în rândul evreilor askenazi, care sunt asemănători din punct de vedere etnic cu teritoriul Europei de Est (Carrier - fiecare al 25-lea evreu Ashkenazi Sursa: http://www.sem40.ru/rest/interesting/11971/).

Studiile bolii, care au fost efectuate la sfârșitul secolului al XX-lea, au arătat că boala Tay-Sachs este cauzată de mutații ale genei HEXA, care se află pe cromozomul 15. Până în prezent, un număr mare de mutații HEXA au fost deja identificate, iar noile studii oferă informații despre noi mutații. Aceste mutații sunt foarte frecvente la mai multe populații. Numărul transportatorilor în rândul franco-canadienilor (care locuiesc în sud-estul Quebecului) este aproape același ca în rândul evreilor askenazi, cu toate acestea, mutațiile care cauzează BTS în rândul acestor grupuri etnice sunt diferite. Mulți membri ai grupului etnic Cajn (care trăiesc astăzi în sudul Louisianei) poartă aceleași mutații care sunt cele mai frecvente în rândul evreilor askenazi. După cum sa menționat deja, aceste mutații sunt foarte rare și nu apar la populațiile izolate genetic. Adică boala poate apărea numai din moștenirea a două mutații independente ale genei HEXA.

Forma copiilor a bolii Tay-Sachs.

În primele șase luni după naștere, bebelușii se dezvoltă normal. Dar, după ce celulele nervoase acumulează gangliozide și astfel se întind, există o deteriorare continuă a abilităților mentale și fizice ale pacientului. Copilul devine orb, surd și nu poate înghiți. Mușchii încep să se atrofieze, ducând la paralizie. Moartea apare de obicei înainte de vârsta de patru ani.

Boala Tay-Sachs a adolescenților.

Această formă a bolii este extrem de rară și se manifestă de obicei la copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 10 ani. Acestea dezvoltă probleme cognitiv-motorii, probleme de vorbire (disartrie), înghițire (disfagie), instabilitate a mersului (ataxie) și spasticitate. Pacienții cu BTS adolescenți mor de obicei între 5 și 15 ani.

Boala Tay-Sachs pentru adulți (LOTS).

O formă rară a tulburării, cunoscută sub numele de boala Tay-Sachs pentru adulți sau boala târzie Tay-Sachs (LOTS), apare la pacienții cu vârste cuprinse între 20 și 30 de ani. LOTS este adesea diagnosticat greșit și, în general, nu este fatal. Se caracterizează prin mersul afectat și deteriorarea progresivă a funcției neurologice. Simptomele acestei forme, care apar în adolescență sau la vârsta adultă timpurie, sunt: ​​probleme cu vorbirea și înghițirea, instabilitatea mersului, spasticitate, abilități cognitive scăzute, debutul bolilor mintale, în special schizofrenia sub formă de psihoză.

Chiar înainte de anii 1970 și 80, când natura moleculară a bolii a devenit cunoscută, formele pentru adulți și adolescenți au fost aproape niciodată considerate ca forme ale bolii Tay-Sachs. BPS care apare în adolescență sau la maturitate este adesea diagnosticat ca alte tulburări neurologice, cum ar fi ataxia lui Friedreich. Persoanele cu BPS la vârsta adultă sunt adesea utilizatori de scaune cu rotile, dar mulți dintre ei duc o viață aproape deplină, dar numai dacă se adaptează la complicațiile fizice și psihiatrice (care pot fi controlate cu medicamente).

Jurnalista Janet Silver Ghent a descris experiența Verei, o fată dintr-o familie evreiască-rusă care a imigrat în Statele Unite când era încă un copil. În urmă cu douăzeci de ani, când Vera Pesotchinsky avea 14 ani, ea avea dificultăți în vorbire (vorbirea ei devenea indistinctă, indistinctă), motiv pentru care părinții ei s-au adresat unui logoped pentru ajutor. Mai târziu, fata a început să aibă probleme cu coordonarea, uneori chiar a căzut, în plus, Vera nu putea face în mod clar anumite mișcări coordonate (de exemplu, nu putea curăța un cartof). Mama lui Vera a solicitat sfaturi de la specialiști în domeniul neurologiei și psihiatriei. Și doar 12 ani mai târziu și după o mulțime de diagnostice greșite, fata a fost în cele din urmă diagnosticată cu LOTS.

În ciuda dizabilității sale, Vera a absolvit Colegiul Wellesley și a primit un MBA la Universitatea Santa Clara. Potrivit lui J. Gent, Vera trăiește independent, lucrează zilnic în afacerea familiei și, în plus, este ferm convinsă că nu a devenit o victimă a BPS, iar exemplul ei indică faptul că este posibil să trăiești destul de normal cu această boală. Credința este un exemplu pentru toți pacienții cu BTS, ea face apel la toate persoanele afectate de această boală și adaugă motivație pentru a lupta pentru sănătate: „Desigur, poți să te destrămi și să te îmbolnăvești, dar poți fi și tratat. Faceți tot ce puteți pentru a trata boala, pentru că, dacă nu aș fi făcut-o, situația mea ar fi fost mult mai gravă "..

Fiziopatologie

Boala Tay-Sachs apare din cauza activității insuficiente a enzimei hexosaminidazei A, care catalizează biodegradarea unei anumite clase de acizi grași cunoscuți sub denumirea de gangliozide. Hexosaminidaza A este o enzimă hidrolitică vitală care se găsește în lizozomi și distruge lipidele. Când hexosaminidaza A încetează să funcționeze corect, lipidele se acumulează în creier și interferează cu procesele biologice normale. Gangliozidele sunt produse și biodegradate rapid, la începutul vieții, pe măsură ce creierul se dezvoltă. Pacienții și purtătorii bolii Tay-Sachs pot fi identificați prin trecerea unui test de sânge biochimic relativ simplu care determină activitatea hexosaminidazei A.

Trei proteine ​​sunt necesare pentru hidroliza GM2-gangliozidului. Două dintre ele sunt subunități ale hexosaminidazei A, iar a treia este o proteină mică de transport glicolipidic, proteină activatoare GM2 (GM2A), care acționează ca un substrat pentru un cofactor specific al enzimei. Deficiența oricăreia dintre aceste proteine ​​duce la acumularea de gangliozide, în principal în lizozomii celulelor nervoase. Boala Tay-Sachs (împreună cu gangliozidoza GM2 și boala Sandhoff) apare prin mutații genetice moștenite de la ambii părinți care opresc sau inhibă descompunerea acestor substanțe. Majoritatea mutațiilor BPS, potrivit oamenilor de știință, nu afectează elementele funcționale ale proteinei. În schimb, acestea provoacă acumularea sau stocarea necorespunzătoare a enzimei, făcând imposibil transportul intracelular..

Genetica

BPS este o tulburare genetică autosomală recesivă. Aceasta înseamnă că, dacă ambii părinți sunt purtători ai genei defecte, riscul ca un nou-născut să fie bolnav este de 25%. Genele autozomale sunt gene cromozomiale, nu se găsesc pe unul dintre cromozomii sexuali. Fiecare persoană poartă două copii ale fiecărei gene autozomale, una moștenită de la fiecare părinte. Dacă ambii părinți sunt purtători ai mutației, atunci conform legilor genetice ale lui Mendel, probabilitatea de a transmite boala copilului este de 25%. La fel ca toate bolile genetice, CTS poate apărea în orice generație, nu contează când a apărut prima dată mutația. Deși mutațiile care provoacă BPS sunt destul de rare.

Bolile autosomale recesive apar atunci când un copil moștenește două copii ale unei gene autozomale defecte, adică atunci când o copie nu poate participa la procesul de transcriere sau exprimare ca produs funcțional pentru formarea unei enzime.

BPS este cauzat de o mutație a genei HEXA, care se află pe cromozomul 15 și codifică activitatea subunității alfa a enzimei lizozomale beta-N-acetilhexoaminidaza A. Până în 2000, au fost identificate peste 100 de mutații ale genei HEXA, totuși, chiar și astăzi, numărul mutațiilor cunoscute este în continuă creștere. Aceste mutații apar sub formă de inserții de perechi de baze, ștergerile lor, acesta poate fi un site de îmbinare a mutației, mutații punctuale și altele. Fiecare dintre aceste mutații modifică produsul proteic și astfel suprimă activitatea enzimei. Studii demografice recente au arătat care dintre mutații apar și se răspândesc în cadrul grupurilor etnice mici. Cercetarea sa bazat pe următoarele grupuri:

• Evreii askenazi. Acestea se caracterizează prin inserarea a patru perechi de baze în exonul 11 ​​(1278insTATC). Acest lucru duce la deteriorarea cadrului de citire pentru gena HEXA. Această mutație este cea mai frecventă în rândul evreilor Ashkenazi și are ca rezultat forma infantilă a bolii Tay-Sachs..

• Caijn. Acest grup etnic (a cărui populație locuiește astăzi în Louisiana de Sud, SUA) a fost separat de restul populației timp de câteva secole prin diferențe lingvistice. BTS provoacă aceleași mutații care sunt cele mai frecvente la evreii askenazi. Cercetătorii au analizat genealogia tuturor transportatorilor din mai multe familii din Louisiana și au identificat cuplul care a avut primul copil cu BTS. Cu toate acestea, acești soți nu erau descendenți ai evreilor care locuiau în Franța în secolul al XVIII-lea..

• franco-canadieni. Această populație se caracterizează prin ștergerea unei secvențe lungi de nucleotide, ceea ce implică apariția acelorași patologii care cauzează mutațiile descrise mai sus (găsite la evreii Ashkenazi și Cajn). Pe măsură ce numărul evreilor askenazi, numărul persoanelor din populația franco-canadiană a crescut rapid, dintr-un grup restrâns de fondatori, totuși, aceștia au rămas izolați de restul populației prin bariere geografice, culturale și lingvistice. Anterior, se credea că mutațiile din aceste două populații sunt identice, iar prevalența BPS în provincia de est a Quebecului este cauzată de fluxul genetic. Unii savanți de la acea vreme au susținut că un „strămoș evreu activ sexual” a dus la o mutație cauzatoare de boli în rândul populației franco-canadiene. Această teorie în cercuri înguste (în rândul oamenilor de știință genetici) a devenit cunoscută sub numele de „Ipoteza unui comerciant de blănuri evreu”. Cu toate acestea, cercetările ulterioare au arătat că cele două mutații nu au nimic în comun..

În anii 1960 și începutul anilor 1970, când a devenit cunoscută baza biochimică a bolii Tay-Sachs, secvența mutației care a cauzat orice boală genetică nu a putut fi determinată cu precizie. Cercetătorii din acea epocă nu știau încă cât de comun ar putea fi polimorfismul. Cunoașterea din acea perioadă reflectă tocmai „ipoteza unui comerciant de blănuri evreu”, deoarece, potrivit acestuia, se poate răspândi o singură mutație între populații. Cercetările ulterioare au arătat că BPS poate provoca un număr mare de mutații, fiecare dintre acestea cauzând diferite forme ale bolii. BPS a devenit prima tulburare genetică, care a arătat posibilitatea unui astfel de fenomen ca heterozigoza compusă (combinată). Astfel de cunoștințe solide au devenit disponibile datorită faptului că BPS a fost prima boală care a determinat ce screening genetic a început să fie utilizat pe scară largă..

Însăși fenomenul heterozigozității compuse explică diferite forme ale tulburării, inclusiv apariția formei adulte de BPS. Potențial, boala poate rezulta din moștenirea a două copii distincte mutate ale genei HEXA, una de la fiecare părinte. Forma clasică infantilă de BPS apare atunci când un copil a moștenit de la ambii părinți copii în mod egal mutate ale unei gene, a căror disfuncție provoacă inactivarea completă a procesului de scindare (biodegradare) a gangliozidelor. Forma adultă a BPS apare prin moștenirea diferitelor mutații și, în ciuda faptului că o persoană poate fi heterozigotă, poate moșteni două mutații diferite în gena HEXA, a cărei acțiune combinată duce la inactivare, schimbare sau scădere a activității enzimei dorite. Dacă un pacient are cel puțin o copie a genei HEXA care permite hexosaminidazei să-și îndeplinească funcțiile, atunci rezultatul este apariția unei forme adulte de BPS..

La purtătorii heterozigoți, adică la indivizii care au moștenit o singură alelă mutantă, nivelul activității enzimei este, de asemenea, ușor redus, dar nu prezintă semne sau simptome ale bolii. Bruce Korf explică de ce purtătorii de mutații recesive nu dezvoltă, în general, simptome ale unei tulburări genetice:

Baza biochimica a dominantei alelelor de tip salbatic asupra alelelor mutante din bolile metabolice congenitale poate fi inteleasa prin studierea procesului de functionare a proteinelor. Enzimele sunt proteine ​​care catalizează reacțiile chimice, adică este necesară doar o cantitate mică de substanță pentru implementarea normală a reacției de cataliză. Dacă la indivizii homozigoti, gena care codifică activitatea enzimei este mutată, atunci aceasta duce la o scădere a activității enzimei sau la absența acesteia în corp, deloc. această persoană va prezenta un fenotip anormal. Dar la indivizii heterozigoți, nivelul activității enzimei este de cel puțin 50% din nivelul normal, prin expresia (acțiunea) alelelor „de tip sălbatic”. Acest lucru este de obicei suficient pentru a preveni încălcarea fenotipului. ".

Diagnostic

Îmbunătățirea metodelor de testare dezvoltate a permis neuropatologilor să diagnosticheze mult mai exact boala Tay-Sachs și alte boli neurologice. Cu toate acestea, uneori boala Tay-Sachs este diagnosticată greșit, deoarece medicii nu sunt siguri dacă este un tip de tulburare genetică comună evreilor askenazi..

Pacienții cu această boală au o pată maculară „cireșă”, care este ușor de identificat de către medic cu un oftalmoscop pe retină. Acest plasture este zona retinei care crește prin acumularea de gangliozide în celulele ganglionare ale retinei înconjurătoare (aceștia sunt neuroni din sistemul nervos central). Astfel, doar pata maculară de cireșe este partea retinei care oferă o viziune normală. Analiza microscopică a neuronilor arată că aceste celule sunt întinse (încărcate cu gangliozide) din cauza acumulării excesive de gangliozide. Fără utilizarea metodelor de diagnostic molecular, doar pata de cireșă a maculei este o trăsătură caracteristică și semn în diagnosticul tuturor gangliozidozelor..

Spre deosebire de alte boli de stocare lizozomală (de exemplu, boala Gaucher, Niemann-Pick, boala Sandhoff), hepatosplenomegalia nu este un semn distinctiv al bolii Tay-Sachs.

Jurnalista Amanda Pazornik descrie experiența familiei Arbogast: "Peyton era o fată frumoasă - dar nu putea să stea, să se rostogolească, să se joace cu jucăriile ei. Și simptomele lui Peyton s-au înrăutățit progresiv. Zgomot puternic, de neînțeles, o înspăimânta. Incapacitatea de a coordona mișcările mușchilor gurii și limba a făcut-o să se sufoce cu mâncarea și să provoace salivație excesivă. ”Deoarece niciunul dintre părinții lui Peyton nu era evreu, medicii ei nu au suspectat că a fost afectată de boala Tay-Sachs până când nu avea mai puțin de 10 luni, atunci oftalmologul a observat o macula de cireșe în ochii ei. Peyton a murit în 2006 la vârsta de 3,5 ani. Acesta este un curs caracteristic al bolii. Copilul devine din ce în ce mai „leneș” din cauza dezvoltării neurodegenerative afectate și prezintă un reflex excesiv de la hiperacuză. Bolnavul devine din ce în ce mai letargic și are probleme cu aportul de alimente. Spasticitatea și distanțele de mișcare pot deveni vizibile. roiuri. Această tulburare este cea mai frecventă în rândul evreilor askenazi.

Prevenirea

1. Screening

Screening-ul BPS se efectuează în două moduri posibile:

- Test de detectare a purtătorului. În timpul acestuia, se dezvăluie dacă o persoană sănătoasă este purtătoare a unei copii a mutației. Mulți oameni care doresc să susțină testul purtătorului sunt cupluri cu risc care intenționează să întemeieze o familie. Unii oameni și cupluri vor să fie supuși screeningului, deoarece știu că au o afecțiune genetică la strămoși sau la membrii familiei lor.

- Testarea prenatală ajută la determinarea dacă fătul a moștenit două copii defecte ale genei, una de la fiecare părinte. Când utilizați acest diagnostic, de regulă, aveți nevoie de multe informații despre istoricul familial și mutațiile (care sunt cunoscute cu siguranță). Testarea prenatală pentru BPS se face de obicei dacă ambii părinți nu pot fi excluși ca posibili purtători. În unele cazuri, statutul mamei poate fi cunoscut, în timp ce statutul tatălui este fie necunoscut, fie indisponibil pentru testare. Acest test poate fi efectuat prin analiza activității enzimei HEXA în celulele embrionare obținute prin biopsie corionică sau amniocenteză. Dacă s-a găsit o mutație specifică la ambii părinți, atunci se poate face un studiu mai precis folosind tehnologii pentru analiza mutațiilor, și anume PCR (reacție în lanț a polimerazei, PCR).

Există două abordări tehnice pentru testarea mutațiilor Tay-Sachs. Prima abordare este de a testa activitatea enzimatică, unde fenotipul este testat la nivel molecular prin măsurarea nivelului activității enzimatice, în timp ce analiza mutației (a doua abordare) testează genotipul în mod direct, căutând markeri genetici cunoscuți. La fel ca în toate cercetările biomedicale, ambele abordări sunt caracterizate prin rezultate fals pozitive și false negative. Cele două metode sunt utilizate în paralel, deoarece testele activității enzimatice pot fi modificate în cazul tuturor mutațiilor, totuși cu unele rezultate neconcludente, în timp ce analiza mutațiilor oferă rezultate fiabile, dar numai pentru mutațiile cunoscute. Istoricul familial poate fi folosit pentru a ghida testarea mai eficient.

Atât diagnosticul prenatal, cât și diagnosticul detectării purtătorilor prin determinarea activității enzimatice au devenit disponibile în anii 1970. Analiza mutației a fost adăugată treptat la lista studiilor după 1990, deoarece doar atunci a scăzut costul PCR. În timp, după ce baza de mutație cunoscută a crescut, analiza mutației a început să joace un rol mai semnificativ..

2. Studiul activității enzimatice

Studiul activității enzimatice face posibilă identificarea acelor persoane care au un nivel scăzut de hexosaminidază A. Apariția testelor care ajută la determinarea nivelului enzimei din serul sanguin a făcut posibilă efectuarea unui screening pe scară largă a bolii Tay-Sachs pentru acele populații cu risc crescut de boală, în special în rândul evreilor askenazi.... Dezvoltat la sfârșitul anilor 1960 și apoi automatizat în anii 1970, testul a devenit primul test genetic genetic. La prima utilizare, testul a arătat mai multe falsuri pozitive în rândul evreilor askenazi (care au fost primul grup țintă pentru screening).

Un studiu de succes al activității enzimatice în rândul locuitorilor unei populații nu este întotdeauna adevărat 100% pentru alte grupuri etnice, datorită diferenței de bază mutațională. Cu mutații diferite, nivelul enzimei este diferit și, prin urmare, rezultatele testelor diferă. Multe polimorfisme sunt neutre, în timp ce altele afectează fenotipul fără a provoca boli. Cel mai eficient studiu a fost efectuat în rândul evreilor askenazi, deoarece în rândul populației din acest grup, numărul de alele de pseudo-deficiență este semnificativ mai mic decât în ​​rândul populației din populația generală..

Cel mai bun material pentru determinarea nivelului unei enzime din organism este încă serul din sânge, deoarece cercetarea sa este ieftină și se efectuează fără proceduri invazive speciale. De regulă, sângele integral se formează în mod normal, dar pentru a determina activitatea enzimei, este necesar să se analizeze activitatea acesteia în leucocite, celule albe din sânge, care reprezintă doar o mică parte din tot sângele. Testarea serului de sânge doar 10% dă rezultate dubioase dacă studiul este realizat folosind materiale umane care nu aparțin grupurilor etnice descrise mai sus. Testarea serică nu este, în general, utilizată pentru a verifica nivelul enzimei la femeile gravide sau la acele femei care utilizează pilule contraceptive hormonale. Pentru a înlătura aceste lacune, au fost dezvoltate alte metode pentru a determina nivelul necesar de activitate pentru această enzimă..

3. Analiza mutațiilor

Deși testarea inițială a mutațiilor umane a fost efectuată prin îndepărtarea ADN-ului din probele mari de țesut, cu tehnologii moderne, și anume, folosind reacția în lanț a polimerazei, a devenit posibil să se colecteze probe mici de țesut care pot fi obținute folosind metode minim invazive și la prețuri relativ mici. Tehnologia PCR vă permite să măriți o probă de ADN și apoi să verificați markerii genetici pentru a identifica mutațiile reale. Metoda PCR disponibilă testează un panou cu cele mai frecvente mutații, deși aceasta lasă deschisă o probabilitate scăzută atât de rezultate fals pozitive, cât și de rezultate fals negative.

Această metodă este mai eficientă când se cunoaște descendența (pedigree) a ambilor părinți, ceea ce permite selectarea corectă a markerilor genetici. Consilierii genetici care lucrează cu cuplurile care intenționează să conceapă evaluează factorii de risc pe baza filiației (pedigree) a viitorilor părinți pentru a determina care metodă de testare este mai potrivită..

Tehnologia de analiză a mutațiilor a scăzut semnificativ în prețuri din 1980, datorită dezvoltărilor tehnice care au avut loc în paralel cu progresele în tehnologia de calcul și procesare a informațiilor. În același timp, numărul mutațiilor cunoscute a crescut, ceea ce a permis cercetătorilor și practicienilor să interpreteze corect constatările privind mutațiile..

În curând, secvențierea și analiza întregii gene HEXA pentru cei cu risc vor fi accesibile. Este chiar posibil ca, în viitor, toți oamenii, chiar și cei care nu au factori de risc cunoscuți, să își poată permite să facă un studiu complet al secvenței de nucleotide a genomului lor (secvențierea). Acest lucru va deveni o realitate prin utilizarea biotehnologiei moderne (genomica personalizată ca parte a unui medicament personalizat mai general). Un astfel de test va identifica mutații noi, precum și mutații cunoscute. Deoarece costul analizei mutațiilor este în continuă scădere, geneticienii trebuie să ia în considerare faptul că secvențierea completă a genomului detectează multe polimorfisme, dintre care multe sunt neutre sau inofensive..

Geneticianul ceh Eva Machácková scrie: „În unele cazuri este dificil să discernem dacă varianta de secvență detectată este o mutație sau dacă este o schimbare neutră (polimorfă) fără niciun efect asupra fenotipului. schimbările în care cauzele bolii devin o problemă din ce în ce mai importantă. "
Experiență de screening de succes pentru evreii askenazi

Screeningul pentru purtătorii bolii Tay-Sachs a fost unul dintre primele progrese majore în consilierea genetică și diagnostic. Testarea proactivă a fost destul de eficientă în reducerea incidenței BTS în rândul evreilor askenazi, atât în ​​Israel, cât și în diaspora. În 2000, Michael Kaback a raportat că în Statele Unite și Canada, incidența BTS la populația evreiască a scăzut cu mai mult de 90% de la apariția screeningului genetic..

La 18 ianuarie 2005, ziarul israelian (publicat în engleză și ebraică) „Haaretz” a raportat că boala Tay-Sachs ca una dintre cele mai frecvente boli în rândul poporului evreu a fost aproape complet eradicată. Cu 10 copii născuți cu BTS în America de Nord în 2003, niciunul dintre ei nu provenea dintr-o familie de evrei. În Israel, un singur copil s-a născut cu boala Tay-Sachs în 2003, iar rezultatele preliminare de la începutul anului 2005 au indicat că în 2004 niciun bebeluș care s-a născut nu avea BTS..

Strategii de prevenire (prevenire) a bolilor

Au fost utilizate trei abordări pentru a preveni sau reduce incidența bolii Tay-Sachs la populația evreiască Ashkenazi:

- Diagnosticul prenatal. Dacă ambii părinți sunt identificați ca purtători, un test genetic prenatal poate determina dacă fătul a moștenit o copie defectă a genei de la ambii părinți. Pentru cuplurile care doresc să-și întrerupă sarcina, acest lucru elimină riscul de BTS, dar avortul în unele familii ridică întrebări etice. Biopsia corionică (CVS), care poate fi efectuată după a 10-a săptămână de sarcină (adică la începutul sarcinii), este cea mai frecventă formă de diagnostic prenatal. Atât CVS, cât și amniocenteza (analiza lichidului amniotic) sunt expuse riscului de dezvoltare a fătului, astfel încât toate beneficiile posibile trebuie cântărite, mai ales atunci când este cunoscut doar statutul de purtător al unuia dintre părinți..

- Alegerea unui partener. În cercurile evreiești ortodoxe, Comitetul pentru prevenirea bolilor genetice (Dor Yeshorim) desfășoară un program de screening anonim care poate ajuta la evitarea căsătoriei cuplurilor care ar putea concepe un copil cu boala Tay-Sachs sau alte boli genetice. Nomi Stone de la Dartmouth College descrie această abordare după cum urmează: -

„Școlarii evrei ortodocși fac un test de sânge pentru a determina dacă au gena care cauzează BPS și, în loc să primească rezultate directe, fiecărei persoane i se atribuie un număr de identificare din șase cifre. vor fi considerați „incompatibili”. Oamenilor nu li se spune direct despre statutul lor pentru a evita orice posibilitate de stigmatizare și discriminare. ”Stone observă că această abordare este eficientă în cadrul populațiilor înguste, cum ar fi hasidimii sau evreii ortodocși și ineficient atunci când este utilizat în populația generală.

- Diagnosticul genetic preimplantare. După primirea ouălor mamei pentru fertilizarea in vitro și conceperea bebelușului în afara uterului, este posibil să se verifice embrionul înainte de implantare. Doar embrionii sănătoși sunt selectați pentru transferul la uterul mamei. În plus față de boala Tay-Sachs, PGD este utilizat pentru a preveni fibroza chistică, boala cu celule secera, boala Huntington și alte tulburări genetice. Cu toate acestea, această metodă este costisitoare, deoarece implică tehnologii medicale invazive costisitoare..

Model de prevenire comunitară

Michael Kaback, neurolog pediatru la Universitatea Johns Hopkins, a investigat două familii cu BTS în 1969. În acel moment, oamenii de știință abia începuseră să investigheze baza biochimică a bolii și au stabilit că boala apare din cauza încălcării acțiunii unei enzime implicate în procesul metabolic. Kabak a dezvoltat și apoi a automatizat un test care a permis determinarea nivelului de activitate enzimatică și, în consecință, identificarea purtătorilor bolii. Când a fost utilizat pentru populațiile țintă, acest test relativ ieftin sa dovedit a fi semnificativ statistic (de exemplu, rata de eroare și falsurile pozitive pozitive au fost foarte scăzute).

Pentru prima dată în istoria medicinei, a devenit posibilă utilizarea unui screening larg pentru a identifica purtătorii unei boli genetice. Și, în același timp, un medic sau alt medic specialist ar putea oferi familiei sfaturi cu privire la prevenirea apariției bolii. În câteva decenii, boala a fost practic eradicată în rândul evreilor askenazi. Și majoritatea cazurilor de BTS care apar astăzi apar în familii care nu au factori de risc vizibili..

Kabak și colegii săi au efectuat, de asemenea, primul program de screening în masă care a identificat purtătorii unei boli genetice. Fiecare aspect al acestui studiu istoric a fost planificat cu atenție și a inclus un sistem raționalizat de relații publice, proceduri de colectare a sângelui, facilități de laborator, rezultate ale testelor (protocoale) și consiliere genetică suplimentară. În mai 1971, mai mult de 1.800 de tineri care erau evrei askenazi și locuiau în Baltimore și Washington, DC, SUA, au fost testați gratuit pentru mutații cauzatoare de boli, în special, s-a stabilit dacă erau purtători ai acestor tulburări. Succesul acestui program a arătat eficiența unor astfel de testări în stabilirea prevalenței unei boli într-o anumită populație. De câțiva ani, astfel de programe de screening au fost efectuate periodic în rândul evreilor askenazi din Statele Unite, Canada, Europa de Vest și Israel..

Boala Tay-Sachs a devenit un model pentru a demonstra modul în care răspândirea tuturor bolilor genetice poate fi prevenită. În Statele Unite până în 1970, BTS a afectat aproximativ 50-70 de copii anual (în rândul familiilor evreiești Ashkenazi). Și aproximativ 10 cazuri apar anual la copii fără antecedente familiale ale bolii. Până în 1970, boala nu fusese diagnosticată niciodată imediat după naștere. Medicii au diagnosticat ulterior BTS după ce a fost clar că copilul nu se dezvoltă fizic. În plus, medicii nu au putut face nimic pentru a ajuta părinții și familiile copilului bolnav. Și, în ciuda faptului că baza genetică a BPS era deja cunoscută, totuși, testarea prenatală nu era încă disponibilă și, în consecință, în familiile cu un risc crescut de BPS, fiecare sarcină ulterioară avea o șansă de 25% de a avea un copil bolnav.

În primii 30 de ani de testare, din 1969 până în 1998, au fost testați peste 1,3 milioane de persoane și au fost identificați 48.864 de transportatori. Familiile cu risc ridicat, adică în rândul cuplurilor în care soțul și soția au purtat BPS, peste 3.000 de sarcini au fost examinate folosind amniocenteza sau biopsia corionică. Dintre cele 604 de sarcini în care s-a efectuat diagnosticul prenatal pentru determinarea bolii Tay-Sachs, 583 de sarcini au fost întrerupte precoce. Dintre cele 21 de sarcini care nu au fost oprite, 20 de copii au dezvoltat forma clasică a BPS din copilărie și, într-un caz, tulburarea a început să se manifeste mai târziu, ceea ce indică o formă adultă a bolii. La peste 2.500 de sarcini, familiile cu risc crescut de a dezvolta boala erau sigure că copiii lor nu vor fi afectați de BPS. Și doar trei fături, în care s-a găsit o formă din BPS în copilărie după naștere, au fost identificate din greșeală ca fiind sănătoși.

Tratament

Până în prezent, nu există un tratament eficient sau medicamente pentru BPS. Chiar și cu cele mai bune îngrijiri, copiii cu forma copilăriei a bolii mor înainte de vârsta de 5 ani, iar evoluția formei pentru adulți nu poate fi încetinită decât. Deși se desfășoară lucrări experimentale, nu există încă tratament medical pentru BPS infantil. Pacienții primesc îngrijiri paliative pentru ameliorarea simptomelor. Tuburile de hrănire sunt introduse în bebeluși atunci când nu mai pot înghiți alimente. Îmbunătățirile în domeniul îngrijirilor paliative (atenuarea manifestărilor bolii) pot prelungi oarecum supraviețuirea copiilor cu această boală, dar până acum nu există nicio terapie care ar putea opri sau întârzia semnificativ dezvoltarea bolii.

Epidemiologie

Din punct de vedere istoric, populația evreiască de origine est-europeană (evreii askenazi) are o incidență mai mare a bolii Tay-Sachs și a altor boli de depozitare a lipidelor. Primele cazuri înregistrate de BPS în populația evreiască datează din secolul al XV-lea în Europa. În Statele Unite, aproximativ 1 din 27-30 de evrei askenazi sunt purtători recesivi ai bolii. Franco-canadienii și comunitatea Louisiana Caijn au o prevalență similară. Irlandezii americani au o șansă de 1 din 50 de a fi vorbitori nativi. Dintre populația generală, purtătorii (heterozigoți) sunt aproximativ 1 din 300.

Au fost propuse trei clase generale de teorii pentru a explica prevalența ridicată a purtătorilor bolii Tay-Sachs în rândul evreilor askenazi:

1. Avantajele heterozigoților față de homozigoți. Atunci când este aplicată unei alele specifice, această teorie afirmă că purtătorii mutației au un avantaj selectiv într-un anumit mediu..

2. Compensarea reproducerii. Părinții care pierd un copil din cauza bolii tind să „compenseze” acest lucru având alți copii care să-l înlocuiască pe cel care a murit. Acest lucru poate salva numărul și chiar poate crește incidența bolilor autozomale recesive..

3. Efectul fondator. Această ipoteză afirmă că frecvența ridicată a mutațiilor 1278insTATC este rezultatul derivei genetice aleatorii (schimbarea frecvenței de apariție a unei gene particulare în populație), care amplifică frecvența ridicată care a apărut accidental în populație..

Cercetările privind mutațiile BPS folosind noi tehnici moleculare, cum ar fi dezechilibrul legăturii genetice și analiza fuziunii, au condus la un consens între cercetători pentru a susține teoria efectului fondator..

Odată cu apariția și răspândirea teoriei microbiene a bolilor în anii 1860 și 1870, a devenit posibil, cu ajutorul științei medicale, să explice, să vindece sau chiar să prevină apariția diferitelor boli, ceea ce, la rândul său, i-a stimulat pe medici să efectueze o descriere și un diagnostic mai exact al bolii. Warren Tay și Bernard Sachs, doi medici care au lucrat la sfârșitul secolului al XIX-lea. a descris în detaliu cursul BPS și a identificat criterii de diagnostic diferențiale care ar putea fi utilizate pentru a distinge boala Tay-Sachs de alte tulburări neurologice cu simptome similare.

Pentru prima dată, ambii cercetători au studiat dezvoltarea BTS folosind exemplul familiei evreiești Ashkenazi. W. Thay, a prezentat primele rezultate ale cercetării sale în 1881 la o reuniune a Asociației Oftalmologice Britanice, a cărei parte a fost unul dintre fondatori. Până în 1884, a studiat încă trei cazuri în aceeași familie. Câțiva ani mai târziu, Bernard Sachs, neurolog american, a raportat cazuri similare, care au fost însoțite de o arestare a dezvoltării creierului, membrilor Societății Neurologice din New York..

Sachs, care a stabilit că boala este ereditară, a propus să numească această tulburare idiotism familial amaurotic. Cu toate acestea, natura genetică a BPS a fost slab înțeleasă. Deși Gregor Mendel și-a publicat articolul despre trăsăturile determinate genetic ale mazării în 1865, această lucrare a lui Mendel a fost greu studiată de mai mult de o generație de oameni de știință, în plus, niciunul dintre ei nu a repetat cercetarea lui G. Mendel până în 1899. Adică, acest model a fost practic inaccesibil pentru explicația științifică a BPS de către oamenii de știință și medicii din acea vreme..

În prima ediție a Enciclopediei Evreiești, care a fost publicată în 12 volume în perioada 1901-1906, au fost descrise toate informațiile despre boala cunoscută la acea vreme, așa că în această carte s-a spus despre BTS:

"Ar trebui spus că idiotismul familial amaurotic este o boală fatală rară a copilăriei, care este mai frecventă în rândul evreilor. Cel mai mare număr de cazuri a fost înregistrat în Statele Unite - mai mult de treizeci. Inițial, se credea că BPS este o boală exclusiv evreiască, deoarece primele cazuri cunoscute ale bolii au fost descoperite printre evreii care locuiesc pe teritoriul Rusiei și Poloniei, dar au fost raportate recent mai multe cazuri de BPS la copiii de origine neevreiască. Principalele caracteristici ale bolii sunt întârzierea progresivă a dezvoltării fizice și mentale, slăbiciunea și paralizia tuturor membrelor și marasmului, care se dezvoltă în paralel cu modificările maculei ( În studiul cazurilor cunoscute ale bolii, s-a constatat că nu existau antecedente familiale de sifilis, dependență de alcool sau tulburări nervoase, adică acești factori nu stau la baza etiologiei bolii. permisă prevenirea bolii, astăzi nu se știe, la fel cum nu există medicamente eficiente pentru BTS. Adică, toate cazurile cunoscute ale bolii s-au încheiat cu moartea pacientului ".

Metodologii științifice

Odată cu redescoperirea lucrării lui Mendel după 1900, oamenii de știință au început să identifice bolile genetice umane care ar putea fi explicate folosind grila mendeliană. Până în anii 1930, în literatura medicală au fost raportate câteva sute de cazuri de BPS. David Slome, cercetător la Departamentul de biologie socială de la Universitatea din Londra, a rezumat toate cunoștințele disponibile și a concluzionat că boala Tay-Sachs a fost cauzată de un singur defect genetic și că este moștenită într-un mod autosomal recesiv..
„Deși inițial boala a fost considerată a fi unică pentru grupul etnic evreiesc, nu există nicio îndoială că au fost raportate cazuri de boală și la familiile de alte naționalități”. Autorul a găsit în literatura de specialitate descrierile a optsprezece astfel de cazuri.

Apariția biochimiei ca ramură științifică separată este adesea programată să coincidă cu descoperirea enzimelor în 1897, aproximativ același interval de timp vine în timpul renașterii lucrării lui Mendel. Cu toate acestea, până în anii 1940, conceptul căii metabolice nu a fost înțeles și acceptat. Modelul enzimei cu o singură genă de George Beadle și Edward Tatum a combinat biochimia și genetica moleculară într-un singur întreg. În noul model, s-a recunoscut, de asemenea, că genele și produsele lor proteice îndeplinesc funcții de reglare în celulă, controlând activitatea enzimelor în căile metabolice. O nouă înțelegere a proceselor metabolice a devenit baza succesului, atât în ​​biochimie, cât și în genetică, care au dus la testarea (diagnosticarea) bolilor genetice. Biochimiștii din această epocă au reușit să identifice și să caracterizeze indirect unele mutații prin secvențe de proteine, dar le-au lipsit tehnici moleculare pentru a investiga direct mutațiile..

La începutul anilor 1960, o combinație de biochimie și genetică mendeleeviană descoperise fenilcetonuria, o altă tulburare genetică autosomală recesivă. Fenilcetonuria este o boală metabolică obișnuită în care o deficiență a unei enzime hepatice de bază necesară pentru descompunerea subproduselor anumitor proteine ​​duce la întârziere mintală și la alte probleme neurologice. Succesul cu fenilcetonurie ca rezultat al screening-ului în masă al nou-născuților a făcut posibilă utilizarea eficientă a restricțiilor alimentare pentru tratarea bolilor genetice. Până la sfârșitul anilor 1960, screening-ul postpartum pentru fenilcetonurie a început să fie efectuat în Statele Unite și în majoritatea țărilor industrializate..

În 1969, John S. O'Brien a arătat că boala Tay-Sachs este cauzată de un defect al unei enzime cheie. El a dovedit, de asemenea, că pacienții pot fi diagnosticați cu BPS, în funcție de nivelul de activitate enzimatică al hexosaminidazei A. Dezvoltarea ulterioară a analizei activității enzimatice a arătat că nivelurile de hexosaminidază A și B pot fi măsurate la pacienți și purtători, ceea ce face posibilă identificarea fiabilă a indivizilor heterozigoti. La începutul anilor 1970, cercetătorii au dezvoltat protocoale pentru testarea nou-născuților, screeningul purtătorului și diagnosticul prenatal. Până la sfârșitul anilor 1970, cercetătorii au identificat trei variante ale formei gangliozidazei GM2, inclusiv boala Sandhoff și hexosaminidaza A și B (varianta AB).

Discuție despre beneficiile heterozigoților față de homozigoți

Deoarece boala Tay-Sachs a fost una dintre primele boli genetice autozomale recesive, pentru diagnosticul cărora a devenit posibil să se utilizeze un test pentru a determina nivelul activității enzimatice (înainte de apariția metodelor de testare care se bazau pe reacția în lanț a polimerazei), acesta este motivul pentru care BPS a fost studiat activ ca model pentru toate tulburările similare, iar cercetătorii au presupus posibilitatea selecției naturale. Discuțiile sunt încă în curs cu privire la faptul dacă indivizii heterozigoți (purtători de BPS) au un avantaj selectiv.

Neil Risch scrie: „Prezența anormală a patru boli diferite de stocare lizozomală la evreii Akshkenazi a stat la baza acestei controverse de lungă durată. Mulți cercetători susțin că prevalența scăzută a acestor patru boli - mai ales că toate duc la acumulare glicozifingolipide - indică faptul că purtătorii heterozigoți au încă anumite avantaje în moștenirea genelor acestei tulburări.

Această contradicție dintre cercetători a dus la cel puțin trei direcții, în cadrul cărora au fost discutate și aceste probleme destul de controversate:

• dominare sau supra-dominare? În genetica aplicată (reproducere selectivă și agricolă), această dezbatere a apărut acum un secol, iar baza sa este întrebarea dacă dominanța sau supradominația explică mai bine fenomenul heterozei (vigoare hibridă).

• discuție clasic-echilibrată. Ipotezele clasice ale variației genetice, care sunt adesea asociate cu numele lui Hermann Müller, susțin că majoritatea genelor sunt de tip normal, sălbatic și, în consecință, majoritatea oamenilor sunt homozigoți pentru acest tip sălbatic, în timp ce majoritatea procedurilor de reproducere se referă la așa-numita curățare (naturală). ) selecție, în timpul căreia sunt eliminate alelele dăunătoare (negative). Ipotezele echilibrului (adaptativ), adesea asociate cu numele lui Theodosius Dobzhansky, se bazează pe faptul că heterozigoza apare la mulți loci și reflectă adesea fie selecția direcțională, fie selecția de echilibrare..

• crescătorii împotriva neutraliștilor (susținătorilor). În teoria geneticii populației, crescătorii notează că selecția naturală este principalul factor în evoluție și diferențele dintre populații, iar neutraliștii susțin într-o formă sau alta teoria neutră a evoluției moleculare a Moto Kimura, care constată rolul special al derivei genetice în procesul de evoluție..
Discuțiile despre beneficiile indivizilor heterozigoți pentru BPS au început în anii 1960 și 1970, când toate cele trei linii de controversă de mai sus erau active. Dacă, în procesul de dezvoltare naturală, numărul de purtători crește, atunci prevalența mutației clasice BTS în rândul evreilor askenazi poate fi considerată supradominanță. Dacă legăm aceste date cu trei domenii majore de discuție care existau la acea vreme în rândul geneticienilor, aceste mutații pot fi considerate drept dovezi ale superiorității supradominanței pentru ipoteza echilibrului (adaptativ) și a beneficiilor sale pentru reproducere în general..

Cazul clasic al avantajului heterozigoților față de homozigoți la om este anemia falciformă, o boală în care purtătorii mai multor mutații frecvente cresc rezistența la malarie, fără îndoială un avantaj într-un mediu de malarie. În anii 1960 și 1970, unii cercetători au susținut că indivizii heterozigoți cu BPS ar trebui să aibă un anumit avantaj evolutiv. În anii 1970 și 80, oamenii de știință au descoperit că corpurile purtătorilor de BPS care trăiau în Europa medievală aveau un sistem unic de protecție împotriva tuberculozei. Mai recent, teoria heterozigotului asupra superiorității homozigotului (adesea asociată cu Gregory Cochran) sugerează că boala Tay-Sachs și alte boli de depozitare a lipidelor, care sunt foarte frecvente în rândul evreilor askenazi, duc la creșterea expresiei genelor, care la rândul său crește creșterea dendritelor ceea ce înseamnă un nivel mai ridicat de inteligență la purtătorii bolii.

Cercetătorii din anii 1960 și 1970 foloseau adesea teoria supradominanței pentru a explica avantajele heterozigoților față de homozigoți, dar nu au putut găsi suficiente dovezi care să susțină ipoteza lor în rândul altor populații umane. În plus, nu erau conștienți de diversitatea bazei mutaționale a bolii Tay-Sachs. În anii 1970, secvența genomului nu a fost încă descrisă pe deplin, iar cercetătorii nu au avut date despre gradul de polimorfism. De asemenea, este demn de remarcat faptul că contribuția derivei genetice la procesul evolutiv nu a fost încă evaluată în acel moment, spre deosebire de selecția naturală.

Începând cu anii 1970, când secvențierea ADN-ului a început să fie efectuată folosind PCR (PCR engleză, reacție în lanț a polimerazei), această metodologie a fost utilizată pentru a studia multe boli genetice, nu numai în rândul evreilor askenazi, ci și în rândul altor populații. O serie de mari studii genetice ale populației așkenazi (care nu sunt asociate cu o boală genetică) au arătat că evreii așkenazi sunt descendenți ai unui grup etnic mic în care a existat un efect suplimentar de blocaj (o scădere a populației sau a speciilor, care este însoțită de o creștere a derivei genetice, deoarece intensitatea derivei genetice este invers proporțională cu mărimea populației). Aceste studii sunt, de asemenea, corelate bine cu informațiile istorice despre evreii askenazi. Astfel, studii recente susțin pe deplin teoria efectului fondator.

Acest consens cu privire la importanța semnificației derivei genetice reflectă direcții generale pentru cercetarea și dezvoltarea ulterioară a științei genetice. În rândul cercetătorilor medicali moderni, interesul pentru supra-dominare a scăzut pentru a explica beneficiile heterozigoților. Supradominanța, în special, și selecția stabilizatoare în general, în stadiul actual, sunt luate în considerare numai în caz de fenomene neobișnuite, precum și cazuri clasice (cum ar fi anemia cu celule falciforme) și utilizarea lor este mai degrabă o excepție de la regulă..

De când boala Tay-Sachs a fost definită ca boală de stocare lizozomală (LBD), oamenii de știință au explorat toate tratamentele posibile pentru aceasta. Au fost identificate mai multe tratamente pentru boala Tay-Sachs, dar niciunul nu a trecut prin stadiul experimental:

- Terapia de substituție enzimatică (ERT, ERT). Au fost investigate mai multe metode ERT pentru bolile de depozitare lizozomală și ar putea fi utilizate pentru a trata boala Tay-Sachs. Scopul este de a înlocui enzima lipsă, un proces similar injecției cu insulină pentru diabet. Cu toate acestea, sa constatat că enzima HEXA este prea mare, adică este incapabil să treacă prin sânge către creier prin bariera hematoencefalică. Vasele de sânge din creier sunt atât de mici încât multe molecule toxice (sau mari) nu pot intra și funcționa eficient în celulele nervoase. Cercetătorii au încercat, de asemenea, să scadă enzima în lichidul cefalorahidian care spală creierul. Cu toate acestea, neuronii nu pot percepe enzime atât de mari chiar dacă sunt în apropierea celulei, astfel încât acest tratament este încă ineficient..

- Terapia genică. Au fost studiate mai multe opțiuni de terapie genetică pentru tratamentul bolii Tay-Sachs și a altor boli de stocare lizozomală. Dacă gena defectă poate fi înlocuită prin creier, atunci teoretic BPS poate fi vindecat. Cu toate acestea, cercetătorii care lucrează în acest domeniu consideră că anii în care transportul genei în neuron va deveni realitate nu vor veni în curând. Utilizarea unui vector viral, care activează infecția ca mijloc de introducere a noului material genetic în celule, a fost propusă ca o tehnică pentru tratarea bolilor genetice în general. Transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT), un tip de terapie genetică care folosește celule care nu sunt încă diferențiate și se pot transforma în celule specifice corespunzătoare în structură și funcție, nu s-a dovedit a fi eficient în tratament. O altă abordare a terapiei genetice este utilizarea celulelor stem din sângele cordonului ombilical pentru a înlocui o genă defectă. Deși această abordare este eficientă pentru boala Krabbe, nu au fost raportate rezultate pozitive pentru BPS..

- Tratament care vizează reducerea nivelului de substrat pentru enzima defectă. Alte metode experimentale care au fost investigate includ manipularea metabolismului gangliozidei GM2 în creier. Un experiment a arătat că, prin utilizarea enzimei sialidazei, un defect genetic poate fi ocolit în mod eficient și gangliozidele GM2 pot fi absorbite, astfel încât acestea să aibă un efect redus asupra corpului. Dacă se dezvoltă un tratament farmacologic sigur, atunci în curând poate apărea o nouă formă de terapie care determină o creștere a expresiei sialidazelor lizozomale în neuroni care ar putea vindeca boala..

Cuvinte cheie de căutare: BOALA TAY-SACHS; BOALA SANDHOFF; GM2-GANGLIOSIDOZA, TIP I; B VARIANTA GM2-GANGLIOSIDOZA; HEXOSAMINIDAZA O DEFICIENȚĂ; DEFICIENȚA HEXA; BOALA TAY-SACHS, JUVENILĂ, INCLUSĂ; HEXOSAMINIDAZA O DEFICIENȚĂ, TIP ADULȚI, INCLUSĂ; GM2-GANGLIOSIDOZA, TIP CRONIC ADULT, INCLUS; BOALA TAY-SACHS, VARIANTA B1, INCLUSĂ; BOALA TAY-SACHS, VARIANTA PSEUDO-AB, INCLUSĂ; GM2-GANGLIOSIDOZĂ, TIP II; HEXOSAMINIDAZELE A ȘI B DEFICIENȚA; BOALA SANDHOFF, TIP ADULȚI, INCLUSĂ; BOALĂ DE SANDHOFF, TIP JUVENIL; INCLUS; BOALA SANDHOFF, TIP INFANTIL