Sindromul Rett la copii

Sindromul Rett este una dintre cele mai frecvente boli dintr-o serie de forme ereditare de întârziere mintală la fete, numită după medicul pediatru austriac Andreas Rett, care a descris-o prima dată. În 1966, Andreas Rett a raportat

Sindromul Rett este una dintre cele mai frecvente boli dintr-o serie de forme ereditare de întârziere mintală la fete, numită după medicul pediatru austriac Andreas Rett, care a descris-o pentru prima dată

În 1966, Andreas Rhett a raportat 31 de fete care au experimentat regresia dezvoltării mentale, comportamentul autist, pierderea scopului și apariția unor mișcări stereotipe speciale sub forma „strângerii mâinilor”. Cercetătorul suedez V. Hagberg a selectat sindromul într-o unitate nosologică independentă și a formulat principalele sale trăsături diagnostice [V. Hagberg, 1983].

În prezent, există suficiente dovezi ale naturii genetice a sindromului Rett. Deci, patologia apare aproape exclusiv la fete. Cele câteva cazuri descrise de sindrom Rett la băieți sunt mai degrabă o excepție de la regula generală. În favoarea naturii ereditare a bolii este evidențiată de nivelul crescut al căsătoriilor consanguine în genealogii persoanelor bolnave, care este de 2,4% comparativ cu frecvența lor în populație, egală cu 0,5%.

Deși cercetătorii sunt unanimi că factorii ereditari joacă un rol semnificativ în dezvoltarea patologiei, opiniile lor cu privire la mecanismele de moștenire a sindromului Rett diferă. Au fost propuse mai multe ipoteze pe baza datelor genealogice. Ipoteza sindromului Rett ca boală dominantă legată de X cu mortalitate intrauterină la băieții hemizigoti rămâne cea mai general acceptată. Mai mult, aproape fiecare caz al sindromului este o nouă mutație..

În favoarea naturii legate de X a moștenirii este evidențiată de faptul că anomaliile cromozomiale găsite la un număr de pacienți implică adesea brațul scurt al cromozomului. La unii pacienți, s-a găsit o regiune fragilă în brațul scurt al cromozomului X. În acest sens, s-a sugerat că gena responsabilă de dezvoltarea sindromului se află în brațul scurt al cromozomului X..

Cu toate acestea, în ciuda cercetărilor genetice moleculare intensive, încercările de cartografiere a genei sindromului Rett pe cromozomul X nu au reușit până acum. Posibilitățile unei astfel de analize au fost limitate la un număr mic de cazuri familiale ale bolii, cu toate acestea, a fost posibil să se excludă din considerare majoritatea brațului scurt și a mai multor regiuni de pe brațul lung al cromozomului X..

Un posibil mecanism pentru dezvoltarea bolii poate fi o încălcare a secvenței procesului de replicare a cromozomului X inactivat la copiii cu sindrom Rett. Ca rezultat al studiilor noastre privind sindromul Rett, a fost identificat un tip anormal de cromozom X cu replicare tardivă, care nu este găsit în control, ceea ce indică o încălcare a procesului de replicare a cromozomului X inactivat. posibilul mecanism de dezvoltare a bolii. A fost demonstrată posibilitatea utilizării tulburărilor detectate ca criteriu de diagnostic, inclusiv în stadiile incipiente ale dezvoltării bolii..

Printre alte posibile mecanisme de moștenire, se discută și modelul mitocondrial propus în 1989 de EegOlofsson O. și colab. Pe baza modificărilor structurale ale mitocondriilor și a anomaliilor metabolice care indică disfuncția mitocondrială. acizi din sânge sau lichidul cefalorahidian). Studiile efectuate la Institutul de Cercetare Pediatrică și Chirurgie Pediatrică din Moscova din Ministerul Sănătății din Federația Rusă au făcut posibilă stabilirea modificărilor morfofuncționale în mitocondriile miocitelor și limfocitelor la copiii cu sindrom Rett, care indică disfuncție mitocondrială. În special, microscopia electronică a biopsiilor mușchiului cvadriceps femoral a demonstrat prezența mitocondriilor de formă anormală cu distrugerea cristelor. Studiile electronico-histochimice ale unui număr de enzime mitocondriale, cum ar fi succinat dehidrogenază, NADH-dehidrogenază, citocrom C-oxidază și ATP-ase, au relevat o scădere moderată a activității lor la copiii cu sindrom Rett comparativ cu grupul de control. Și, în cele din urmă, la aproape 2/3 dintre pacienții observați, nivelul acizilor lactici și piruvici din sânge a crescut moderat..

  • Caracteristici clinice

În perioadele de dezvoltare ante și perinatale, precum și în prima jumătate a vieții, dezvoltarea copiilor este adesea considerată normală. Cu toate acestea, în multe cazuri, se observă hipotensiune arterială congenitală, un ușor decalaj în dezvoltarea abilităților motorii de bază (așezat, târându-se, mersul pe jos), care deseori fie rămân nerecunoscute, fie subestimate.

În cursul bolii, sunt identificate adesea patru etape.

Vârsta la care se observă mai întâi abaterile în dezvoltarea copiilor variază de la 4 luni la 2,5 ani; cel mai adesea de la 6 luni la 1,5 ani. Primele semne ale bolii includ o încetinire a dezvoltării psihomotorii a copilului și a ratelor de creștere a capului, pierderea interesului pentru jocuri și hipotonie musculară difuză. Aceasta este prima etapă a bolii - stagnare.

Aceasta este urmată de o perioadă de regresie a dezvoltării neuropsihice, care începe, de regulă, la vârsta de 1-3 ani și este însoțită de crize de anxietate, „plâns inconsolabil”, tulburări de somn. În câteva săptămâni - luni, copilul își pierde abilitățile dobândite anterior, în special, dispare mișcările intenționate ale mâinilor, încetează să mai vorbească. În același timp, apar mișcări stereotipe caracteristice, care amintesc de „spălarea mâinilor”. La mai mult de jumătate dintre copii, se observă anomalii ale respirației sub formă de apnee, alternând cu perioade de hiperventilație, și sunt posibile convulsii. Pierderea contactului cu ceilalți este un simptom important, adesea interpretat greșit ca autism. Aceasta este a doua etapă, în care boala se dezvoltă atât de rapid și dramatic încât clinicienii diagnostică adesea copiii cu encefalită..

La sfârșitul fazei de regresie începe etapa a treia, acoperind o perioadă lungă de vârstă preșcolară și școlară timpurie. În acest moment, starea copiilor este relativ stabilă. În prim-plan sunt întârzierea mentală profundă, convulsiile, precum și diverse tulburări extrapiramidale, printre care se observă cel mai adesea distonie musculară, ataxie, hiperkinezie. În același timp, trec atacurile de anxietate, somnul se îmbunătățește și contactul emoțional cu copilul devine posibil..

Până la sfârșitul primului deceniu de viață, începe a patra etapă - progresia tulburărilor de mișcare. Pacienții se imobilizează, spasticitatea, atrofia musculară și deformările ortopedice secundare (în special, scolioza) cresc, apar tulburări vasomotorii, deosebit de pronunțate la nivelul extremităților inferioare, întârzierea creșterii fără întârziere la pubertate și cașexia se dezvoltă la un număr de pacienți. În același timp, convulsiile devin mai puțin frecvente, este posibilă comunicarea emoțională cu pacientul. Pacienții pot rămâne în această stare timp de decenii..

Împărțirea sindromului Rett în stadiu este destul de arbitrară, deoarece nu este posibil să se identifice limite clare între ele și se observă cursul progresiv principal al bolii.

Mai jos este o descriere a unora dintre cele mai importante semne clinice ale sindromului Rett.

Mișcarea mâinilor. Pierderea (încălcarea) mișcărilor intenționate ale mâinilor, cum ar fi manipularea jucăriilor, ținerea unei sticle, apare mai des la vârsta de 6-8 luni, dar uneori persistă până la 3-4 ani. În același timp, apar mișcări distinctive, stereotipe ale mâinilor, care sunt observate aproape tot timpul când pacientul este treaz. Mai des, aceste mișcări seamănă cu „spălarea mâinilor”, strângerea, strângerea, aplauzele lor, de obicei la nivelul pieptului, feței, uneori în spate. Alte mișcări stereotipe includ suptul sau mușcătura mâinilor, atingerea lor pe piept sau pe față. Mișcările stereotipe ale mâinilor apar în toate cazurile de boală și sunt considerate drept cele mai caracteristice trăsături ale sindromului Rett..

Microcefalie „dobândită”. Circumferința capului probanților la naștere este evaluată ca fiind normală. Suspendarea creșterii capului coincide cu manifestarea bolii și este o consecință a încetinirii creșterii creierului.

Activitate cognitivă. Pacienții au capacități intelectuale, de vorbire și de adaptare extrem de limitate. Pentru a le evalua, se utilizează teste psihologice standard, care relevă întârzierea mintală (la majoritatea pacienților cu vârsta de 1,5 ani sau mai mult, se estimează că este mai mică decât la copiii cu vârsta de 8 luni). Copiii care au atins un anumit nivel de dezvoltare a vorbirii, comunicării și adaptării sociale, după manifestarea bolii, pierd aceste abilități. Potrivit părinților, abilitățile expresive și impresionante de vorbire și sociale se pierd în medie la vârsta de 4-11 luni, iar abilitățile de auto-îngrijire - la 12-14 luni.

Ataxia și apraxia. Coordonarea deficitară a mișcărilor (ataxie) și dificultățile în planificarea acțiunilor (apraxia) cuprind atât mișcările trunchiului, cât și ale membrelor. Aceste tulburări se manifestă sub formă de mișcări bruște bruște, dezechilibru, tremor, mers pe picioare rigide, distanțate larg, cu leagăn dintr-o parte în alta. Un număr de pacienți cu manifestare precoce a bolii nu au timp să dobândească abilitatea de a merge. Majoritatea copiilor cu sindrom Rett care pot merge vor pierde treptat această capacitate pe măsură ce boala progresează..

Tulburări respiratorii. Cele mai frecvente anomalii respiratorii sunt respirația neregulată, accese de hiperventilație, apnee care uneori durează 1-2 minute, ceea ce este suficient pentru a provoca cianoză și chiar leșin. Tulburările respiratorii sunt observate numai în starea de veghe și sunt absente în timpul somnului.

Convulsii. Aproximativ 50-80% dintre fetele cu sindrom Rett au convulsii, care pot fi de diferite tipuri și sunt dificil de răspuns la terapia anticonvulsivantă. Cele mai frecvent observate sunt convulsiile tonico-clonice generalizate, convulsiile parțiale complexe și simple și atacurile de cădere. Convulsiile variază foarte mult în frecvență, dar devin mai puțin frecvente pe măsură ce boala progresează. Trebuie remarcat faptul că pacienții au manifestări parțiale neepileptice, care sunt deseori interpretate în mod eronat ca fiind convulsii: acestea sunt apnee, tremurături, mișcări bruște, episoade de privire cu decolorarea activității motorii, intensificarea paroxistică a stereotipurilor. Pacienții au fost supuși monitorizării video și EEG, ceea ce a făcut posibilă demonstrarea faptului că simptomele enumerate nu erau asociate cu modificări convulsive ale EEG. Astfel, există adesea o supra-diagnosticare a convulsiilor în sindromul Rett, ceea ce duce la prescrierea necorespunzătoare a anticonvulsivantelor..

Scolioza. Curbura coloanei vertebrale este prezentă la cel puțin jumătate dintre pacienții cu sindrom Rett. Scolioza este o consecință a distoniei mușchilor spatelui și progresează pe măsură ce boala progresează.

În aproape toate cazurile, chiar și la acei pacienți care nu au convulsii clinice, se observă anomalii ale electroencefalogramei, începând de la vârsta de aproximativ doi ani. Pe fondul apariției unui întreg spectru de simptome clinice, există o creștere a amplitudinii și o scădere a frecvenței ritmului de fundal în timpul stării de veghe, precum și descărcări epileptiforme, al căror număr este mult mai mare în timpul somnului. Această combinație de încetinire a ritmului de fundal în timpul stării de veghe și creșterea activității paroxistice în timpul somnului facilitează foarte mult diagnosticul sindromului Rett și poate fi considerat criteriul său de diagnostic suplimentar. În majoritatea cazurilor, există o evoluție caracteristică a modificărilor EEG. De la aproximativ vârsta de șase ani, domină un ritm a monoton, care mai târziu, după 20 de ani, tinde să se localizeze în regiunea centro-parietală.

Metodele de imagistică prin rezonanță magnetică și computerizată, de regulă, nu oferă informații suplimentare despre leziunea sistemului nervos central în această boală. Deci, cu tomografia computerizată, se remarcă subatrofia cortexului cerebral, iar imagistica prin rezonanță magnetică dezvăluie atrofia bilaterală în zonele frontotemporale ale cortexului cerebral și semne de atrofie cerebelară numai în a treia sau a patra decadă a vieții.

Metoda de tomografie computerizată cu emisie de pozitroni a relevat o scădere semnificativă a fluxului total de sânge cerebral în sindromul Rett comparativ cu martorul. Cea mai mare scădere a acestuia se observă în regiunile prefrontale și temporale-parietale ale emisferelor cerebrale, creierul mediu și partea superioară a trunchiului cerebral, ceea ce indică o slăbire a metabolismului în aceste structuri și seamănă cu distribuția fluxului sanguin cerebral la sugari..

Morfologie și neurochimie. Studiile morfologice ale materialului de autopsie la pacienții decedați au evidențiat o scădere a greutății creierului cu 12-34% comparativ cu controlul adecvat vârstei, o ușoară scădere a numărului de neuroni și glioză în cortexul cerebral și cerebel, coarnele anterioare ale măduvei spinării și ganglionii spinali, pigmentarea scăzută în substanța nigra.

Analiza modificărilor morfologice în sindromul Rett indică o încetinire a dezvoltării creierului după naștere și, până la vârsta de patru ani, o oprire a creșterii sale în general și a arborelui dendritic al neuronilor în special. Există, de asemenea, o încetinire a creșterii corpului și a organelor individuale (inimă, ficat, rinichi, splină), detectată cu 4-6 ani. În plus, s-a observat imaturitatea sistemului de conducere cardiacă, asemănător sistemului de conducere al nou-născuților..

  • Criterii de diagnostic

Diagnosticul sindromului Rett se bazează pe recunoașterea tabloului clinic caracteristic. Pentru aceasta, Asociația Internațională pentru Studiul Sindromului Rett a propus un grup de criterii de diagnostic, care sunt împărțite în necesare, suplimentare și excludente. Forma clasică a sindromului Rett poate fi diagnosticată dacă pacientul îndeplinește toate criteriile necesare. Trebuie remarcat faptul că sexul feminin nu este inclus în acest număr, deoarece acest lucru ar fi putut descuraja medicii să caute băieți cu sindrom Rett. Al doilea grup constă din criterii suplimentare, dintre care multe se găsesc de obicei la pacienți, dar niciunul dintre ele nu este obligatoriu pentru diagnostic. Al treilea grup - criteriile de excludere, dintre care unul este suficient pentru a respinge sindromul Rett într-un proband.

Criteriile de diagnostic pentru sindromul Rett (conform Trevathan și colab., 1998) includ criteriile necesare, inclusiv perioadele prenatale și perinatale normale, circumferința normală a capului la naștere, urmată de o încetinire a creșterii capului între 5 luni și 4 ani; pierderea mișcărilor intenționate dobândite ale mâinilor la vârsta de 6 până la 30 de luni, asociată în timp cu comunicarea afectată; afectarea profundă a vorbirii expresive și impresionante și întârzierea gravă a dezvoltării psihomotorii; mișcări stereotipe ale mâinilor care amintesc de stoarcere, stoarcere, aplauze, „spălarea mâinilor”, frecare care apare după pierderea mișcărilor intenționate ale mâinilor; tulburări ale mersului (apraxia și ataxia), depistate la vârsta de 1 - 4 ani. Diagnosticul este considerat preliminar până la vârsta de doi până la cinci ani..

Deși cercetătorii sunt unanimi că factorii ereditari joacă un rol semnificativ în dezvoltarea patologiei, opiniile lor cu privire la mecanismele de moștenire a sindromului Rett diferă.

Criterii suplimentare includ suferința respiratorie sub formă de apnee periodică în timpul veghei, hiperventilație intermitentă, expulzarea forțată a aerului și a salivei, aerofagia; convulsii; spasticitate, adesea combinată cu distonie și atrofie musculară; tulburări vasomotorii periferice, scolioză, întârziere a creșterii, picioare mici hipotrofe, anomalii electroencefalografice (ritm lent de fond în starea de veghe și decelerare periodică a ritmului (3-5 Hz), descărcări epileptiforme fără sau cu prezența convulsiilor clinice).

În cele din urmă, criteriile de excludere includ dovezi de întârziere a creșterii intrauterine, organomegalie sau alte semne ale bolilor de depozitare, retinopatie sau atrofie a discurilor optice, microcefalie la naștere, dovezi ale deteriorării creierului dobândite perinatal, existența unei boli neurologice progresive identificate sau alte boli neurologice progresive și dobândită ca urmare a infecției severe sau leziuni traumatice ale creierului tulburări neurologice.

La un număr de pacienți, semnele clinice nu corespund pe deplin cursului clasic al sindromului Rett. Aceste cazuri sunt clasificate fie ca forme incomplete, fie atipice ale bolii. În formă incompletă, pacientul are multe, dar nu toate simptomele necesare. Aceasta caracterizează variantele ușoare ale bolii. Formele atipice sunt cazuri de sindrom Rett care îndeplinesc toate criteriile de diagnostic necesare, dar prezintă abateri de la cursul tipic. În special, în forma atipică a sindromului cu debut precoce al convulsiilor, convulsiile reprezintă debutul bolii. Debutul precoce al epilepsiei nu afectează semnificativ evoluția și prognosticul bolii, însă provoacă dificultăți de diagnostic diferențiale. Cu o variantă atipică a sindromului cu vorbire parțial conservată, pacienții au unele abilități de vorbire, evoluția bolii este mai ușoară decât în ​​forma clasică, iar nivelul de comunicare este mult mai ridicat. Există, de asemenea, variante atipice cunoscute ale sindromului cu dezvoltare anormală a copilului de la naștere, debut tardiv al fazei de regresie; aceasta include și cazuri de sindrom Rett la băieți..

Studiile efectuate în cadrul Departamentului de boli congenitale și ereditare ale Institutului de cercetare pentru pediatrie și chirurgie pediatrică din Moscova au demonstrat polimorfism clinic semnificativ al sindromului Rett. Dintre 40 de pacienți observați cu vârsta cuprinsă între 20 luni și 16 ani, au fost identificate 27 de cazuri de sindrom Rett clasic și 13 cazuri atipice. Analiza genealogică a arătat acumularea de cazuri de întârziere mintală, stări convulsive, boli mintale în genealogia probanților. Aceste observații, aparent, ar putea fi cazuri de sindrom Rett cu expresivitate scăzută..

  • Prognoza

Diagnosticul sindromului Rett a devenit posibil în urmă cu nu mai mult de 15 ani, astfel încât prognosticul pentru această patologie rămâne insuficient de clar. Unii pacienți mor în copilărie și adolescență, de obicei ca urmare a distrofiei, complicații asociate cu ventilarea afectată din cauza scoliozei, uneori în timpul stării epileptice. Cu toate acestea, un număr de pacienți ating vârsta de 20-30 și mai mult. Unele dintre ele sunt imobilizate și limitate la scaune cu rotile, altele au funcții motorii intacte; în plus, starea lor rămâne relativ stabilă în timp sau chiar există o ușoară dinamică pozitivă într-o serie de simptome. Astfel, natura evoluției sindromului Rett variază foarte mult..

  • Tratament

În prezent, metodele de corecție terapeutică a acestei patologii sunt extrem de limitate și sunt reduse la remedii simptomatice. Dieta bogată în grăsimi sugerată de unii pediatri a reușit să crească greutatea pacientului. În ceea ce privește regimul de hrănire, s-a observat că hrănirea frecventă a copiilor în porții mici după 3-4 ore duce la o oarecare stabilizare a stării lor..

Când apar convulsii, devine necesară prescrierea terapiei anticonvulsivante, deși eficacitatea sa este limitată. Printre numeroasele anticonvulsivante, medicamentul ales este carbamazepina în doză de 10-15 mg / kg. În ultimii ani, un nou medicament lamotrigină, care suprimă eliberarea de glutamat în sistemul nervos central, a fost propus în tratamentul sindromului convulsiv. Motivul pentru aceasta a fost descoperirea unui conținut ridicat de glutamat în lichidul cefalorahidian al pacienților cu sindrom Rett. Melatonina este sugerată pentru corectarea tulburărilor de somn.

Fizioterapia este una dintre cele mai bune modalități de a corecta tulburările de mișcare. Include exerciții menite să mențină flexibilitatea și raza de mișcare a membrelor, precum și să mențină abilitățile de mers pe jos cât mai mult timp posibil..

Programele psihologice sunt propuse pentru dezvoltarea maximă a abilităților motorii intacte rămase și formarea unui „limbaj de comunicare” pe baza lor. De asemenea, se folosește muzicoterapia, deoarece are un efect calmant benefic asupra copiilor și compensează parțial încălcarea contactului cu lumea exterioară. Cercetările privind sindromul Rett se desfășoară intens în întreaga lume, iar descoperirea markerului său biologic specific este probabil doar o chestiune de timp. Când se întâmplă acest lucru, vor exista noi perspective pentru tratarea patologiei sau ameliorarea stării pacienților, precum și posibilitatea screeningului prenatal și a prevenirii acestei boli grave..

Literatură

1. Akesson H. O., Wahlstrom J., Witt Engerstrom I., Hagberg B. Sindromul Rett: surse genetice potențiale - variabilitate fenotipică // Clin. Genet., 1995, nr. 48, p. 169-172.
2. Aldrich M., Garofalo E., Drury I. Anomalii epileptiforme în timpul somnului în sindromul Rett // EEG Clin. Neurofiziol., 1990, 75, nr. 5, p. 365-370.
3. Belichenko P. V., Hagberg B., Dahlstrom A. Studiu morfologic al zonelor neocorticale în sindromul Rett // Acta Neuropathol., 1997, Nr. 93, P. 50-61.
4. Eeg-Oloofsson O., Al-Zuhair A. G. H., Teebi A. S., Al-Essa M. M. N. Sindromul Rett: Indicii genetici pe baza modificărilor mitocondriale ale mușchilor // Amer. J. Med. Genet., 1989, nr. 32, p. 142-144.
5. Hagberg B., Aicordi J., Dias K., Ramos O. Un sindrom progresiv de autism, demență, ataxie și pierderea utilizării intenționate a mâinilor la fete: sindromul Rett. Raport de 35 de cazuri // Ann. Neurol., 1983, nr. 14, p. 471-479.
6. Sindromul Hagberg B. Rett: aspecte clinice și biologice indignate // Tendințe în neurologia copilului. Editorii Arzimanoglou A. Și Goutieres F. John Libbey Eurotext, Paris, 1996, p. 143-146.
7. Sindromul Philipart M. Rett la bărbați // Brain Develop., 1990, nr. 12, p. 33-36.
8. Rett A. Uber ein eigenartiges hirnatrophisches. Syndrom bei Hyperammonamie im Kindesalter // Wien. Med. Wochenscher., 1996, nr. 116, p. 724-738.
9. Sindromul Trevathan E. Rett (scrisoare către editor) // Pediatrie, 1989, 83, supl. 636-637.
10. Vorsanova S. G., Demidova L. A., Ulas V. Y., Soloviev I. V., Kazantzeva L. Z., Yurov Y. B. Investigarea citogenetică și moleculară-citogenetică a sindromului Rett: analiza a 31 de cazuri // Neuroreport, 1996, nr. 7, p. 187-189.
11. Wahlstrom J., Witt-Engerstrom I., Anvret M., Oden A., Johannesson T., Holmquist D. Sindromul Rett legat de X fragil (p 22) în culturile de limfocite induse de cofeină // Cytogenet. Și Cell genel., 1989, Nr. 51, P. 1100-1101.

Un pic de istorie

Frecvența sindromului Rett variază foarte mult. În majoritatea țărilor europene, este de 1: 10.000 - 1: 15.000 de fete, fiind următoarea cea mai frecventă cauză de întârziere mintală severă la fete după sindromul Down. Studiile noastre ne-au permis să stabilim că proporția sindromului Rett în rândul fetelor cu deficiențe mintale din Rusia este de 2,48%.

Mulți autori observă că sindromul Rett este mai frecvent în unele zone decât în ​​altele. Au fost identificate zone mici, în majoritate rurale, care au primit numele de cod „Rett-areas”. În special, într-una din provinciile din nordul Italiei, incidența sindromului Rett este de 22: 10.000 de fete. O rată de incidență relativ mare a fost observată și în Norvegia, Albania, Ungaria și poate fi asociată cu izolatele de populație încă existente [V. Hagberg, 1996].

În ciuda faptului că cazurile de boală sunt de obicei sporadice, au fost descrise cel puțin 15 familii în care sindromul Rett a fost observat la două sau mai multe femei (mătuși și nepoate, surori, surori vitrege din partea maternă). Într-o familie braziliană, trei surori au fost diagnosticate cu boala. Trebuie remarcat faptul că o tânără cu sindrom Rett s-a născut dintr-o fiică, care s-a dezvoltat normal până la vârsta de 1,5 ani, când au apărut treptat semnele clinice ale sindromului. Dovezi convingătoare ale naturii genetice a bolii este faptul că în perechile de gemeni monozigoți cu sindrom Rett, ambele fete sunt întotdeauna afectate. Pe de altă parte, nu se cunoaște niciun exemplu de ambii copii care suferă de sindrom Rett la o pereche de gemeni dizigotici..

Pe baza rezultatelor unui studiu genealogic unic care a acoperit 128 de familii suedeze, O. Akesson și colab. (1995) au propus o nouă ipoteză despre existența unei premutații inițiale în sindromul Rett. Au fost compilate genealogii care includeau 7 până la 10 generații, urmărite prin evidența bisericii până la începutul secolului al XVIII-lea. Aproximativ jumătate din probandi au fost de origine comună din aceleași mici zone rurale și chiar ferme. S-a dovedit că mulți dintre pacienți aveau un strămoș comun, iar unele descendențe inițial independente au fost fuzionate. Originea comună a unui număr de copii afectați identificați de autori sugerează transmiterea premutației, care, prin generații, poate duce la mutație completă și la sindromul Rett ca urmare. În legătură cu această ipoteză, studiile genetice moleculare sunt deosebit de promițătoare pentru a determina creșterea numărului de repetări ale tripletelor de nucleotide în ADN-ul genomului în sindromul Rett..

Sindromul Rett la copii

Ce este sindromul Rett?

Sindromul Rett este o boală ereditară de origine neuropsihiatrică. Se dezvoltă în principal la fete și duce la dezvoltarea retardului mental.

Acest sindrom a fost descris pentru prima dată de un neurolog din Austria Andreas Rhett.

Particularitățile patologiei sunt că copilul se dezvoltă bine până la 18 luni, dar apoi abilitățile dobândite, precoce, încep să dispară la copil: vorbire, activitate motorie, joc de rol-obiect.

Apar mișcări monotone ale mâinilor care nu urmăresc niciun scop. Adesea copilul le freacă și le rupe.

Andreas Rett a examinat două fete la care a observat un tip regresiv de tulburare neuropsihiatrică, manifestată prin mișcări ale mâinilor care seamănă cu spălarea.

Cauzele sindromului

Cauzele acestui lucru sunt încă studiate. Un rol special este acordat predispoziției genetice, precum și mutațiilor din genomul asociat cu cromozomul X.

Mutație în gena care codifică glicoproteina care leagă metil-CpG. duce la întreruperea dezvoltării corecte a activității creierului în perioada embrionară de dezvoltare.

Dacă gena nu este schimbată, atunci creierul și părțile sale se dezvoltă fără patologie. Dacă apare o mutație, cromozomul X este deteriorat. Deoarece femeile au două dintre ele, un cromozom X este normal, iar celălalt este defect..

Cu un cromozom X normal, fetele reușesc să se nască. Deoarece băieții au un set de cromozomi constând din cromozomi X și Y, nașterea lor cu sindromul Rett este teoretic imposibilă. Ei mor în perioada prenatală. Dar există excepții.

Cu polisomia cromozomului XXY, nașterea băieților este posibilă (sindromul Klinefelter).

Simptomele sindromului Rett

După naștere, un copil nu se deosebește de colegii săi în primele luni de viață..

Medicii nu pot suspecta simptomele și nu pot identifica modificări patologice caracteristice sindromului Rett.

Circumferința capului este corectă.

Singurul semn al patologiei poate fi scăderea și letargia tonusului muscular. Temperatura corpului (scăzută, 35 de grade), pielea palidă și umiditatea ridicată a palmelor se pot schimba, de asemenea.

Până la vârsta de 5-6 luni, începe să apară un decalaj în dezvoltarea fizică a copilului. Nu se târăște, nu se poate răsturna pe spate sau lateral.

În majoritatea cazurilor, la o vârstă mai înaintată, copilul nu își poate menține corpul în poziție verticală și nu poate sta.

Semne pathohomonic (distinctive) ale sindromului Rett:

  • tehnici motorii specifice mâinilor (vezi fotografia de mai sus). Copiii cu acest sindrom nu pot ține diferite obiecte în mâini. Ele prezintă aceleași mișcări stereotipe, care amintesc de spargerea degetelor sau bătăi de mână la nivelul pieptului. Copiii se lovesc uneori cu pixuri pe diferite părți ale corpului.
  • dezvoltarea retardului mental, nu există dorința de a învăța ceva nou. Copiii sub 1 an pot învăța să meargă, să vorbească, să-i recunoască pe alții (părinții), dar într-o anumită perioadă de timp își pierd aceste abilități.
  • scăderea dimensiunii creierului și a circumferinței capului.
  • dezvoltarea convulsiilor asemănătoare epilepticului.
  • curbura coloanei vertebrale datorată unei încălcări a segmentului vertebral care duce la distonie musculară;
  • tulburare de vorbire;
  • creștere lentă;
  • dezvoltarea patologiilor sistemului cardiovascular, ale tractului digestiv etc.;
  • insuficiență respiratorie, noaptea sau ziua în timpul somnului, pot exista intervale de lipsă de respirație;
  • în timp ce mănâncă cu alimente, copiii pot înghiți aer, provocând insuficiență.

Etapele bolii

Există 4 etape ale bolii:

  • Prima etapă se dezvoltă la începutul celei de-a patra luni de viață și poate dura până la doi ani. Există abateri în dezvoltarea fizică a copilului, nu există interes pentru ceea ce se întâmplă, apatie, creșterea întârziată a capului, creșterea în greutate, tonus muscular scăzut și letargie.
  • A doua etapă se dezvoltă până la vârsta de un an, când copilul se târăște, se răstoarnă, merge, vorbește. În decurs de un an, aceste abilități dobândite dispar. Nu-și amintește cum să vorbească, să meargă etc. Copilul are mișcări stereotipe ale mâinilor, care amintește de spălarea sub robinet, probleme de respirație în timpul odihnei și nu numai, o tulburare de coordonare a mișcărilor. De asemenea, apare un sindrom convulsiv similar cu o criză epileptică. Tratamentul unei crize epileptice nu clarifică convulsiile.
  • A treia etapă este mai des observată la sfârșitul celui de-al doilea și începutul celui de-al treilea an. Această etapă se mai numește stabilizare. În acest stadiu, dezvoltarea creierului regresează, adică se dezvoltă retardul mental, numărul crizelor epileptimorfe scade. Copilul poate fi într-o poziție mult timp (este „în sine”), dar nu există anxietate și țipete.
  • A patra etapă este cea mai severă, se dezvoltă cu aproximativ 5-10 ani și se caracterizează prin procese degenerative ireversibile în sistemul nervos central și periferic, precum și în articulații și coloana vertebrală. Se dezvoltă curbura coloanei vertebrale, ducând la 3-4 grade de scolioză. Caracterizată prin cașexie (scăderea în greutate a copilului), hipotensiune musculară, reducerea dimensiunii creierului, durere la nivelul articulațiilor și mușchilor. Convulsiile epileptice sunt foarte rare.

Cursul bolii se bazează pe un diagnostic precoce. Cu cât diagnosticul a fost pus mai devreme, au fost luate măsuri medicale și preventive, cu atât evoluția bolii este mai favorabilă. La diferiți copii, cursul patologiei are loc în moduri diferite. Dacă diagnosticul a fost pus la o dată ulterioară, există un risc ridicat de a dezvolta complicații severe care interferează cu viața normală a unui copil bolnav..

Diagnostic

Diagnosticul bolii se bazează pe colectarea anamnezei (istoricului) bolii, viața pacientului, modificări genetice în arborele genealogic, adică prezența acestei patologii în familie / rude..

Principala metodă de cercetare este analiza genetică, care indică un cromozom X defect și, folosind această analiză, se confirmă boala Rett.

Se efectuează metode instrumentale de studiere a creierului:

  • Tomografie computerizată: analizează structurile creierului și tulburările patologice. Se detectează tulburări extrapiramidale (afectarea coordonării mișcărilor, tulburări de vorbire etc.). Și există, de asemenea, semne ale lipsei dezvoltării creierului.
  • Electroencefalografie: examinează structurile creierului, determinând activitatea bioelectrică. Ritmul lent de fundal confirmă mutația cromozomului X.

Cu sindromul Rett, se efectuează metode de cercetare suplimentare care pot confirma sau nega patologiile altor organe și sisteme în diferite stadii ale bolii:

  • Electrocardiografia, ecocardiografia indică patologia cardiacă. Pot exista aritmii, puls rapid și insuficiență cardiacă cronică în circulația mare sau mică.
  • Ecografia organelor abdominale indică patologia tractului digestiv, a ficatului și a căilor biliare. Mai rar, sunt detectate patologii ale sistemului urinar.
  • Electroneuromiografie: cu ajutorul său, conducerea impulsurilor prin terminațiile nervoase ale mușchilor, articulațiilor etc..

Diagnosticul în etapele inițiale se bazează pe manifestările clinice ale bolii. Cu cât semnele clinice sunt mai pronunțate la vârsta stadiului inadecvat, cu atât durata de viață a copilului este mai scurtă.

Diagnosticul diferențial al sindromului Rett la copii trebuie făcut cu autism. Sindromul Rett și autismul au aceeași prezentare clinică.

Autismul este o tulburare degenerativă a sistemului nervos care se dezvoltă atunci când formarea creierului este afectată și se manifestă prin lipsa de comunicare, interese limitate și acțiuni stereotip repetitive.

SemnSindromul Rett la copiiAutism
Tulburarea dezvoltării fizice cu o clinică pronunțată, vârsta - 1 an.Practic nedetectatAdesea exprimat
Abilități motorii stereotipeRepetări monotone ale mișcărilor mâinilor care amintesc de spălarea în interiorul unei centuri.Miscări variate, multifacetate ale mâinilor cu zone diferite.
Mișcări identice cu obiecteAbsentPrezent. De exemplu: bifarea unui pix, deschiderea / închiderea unei cărți etc..
Deficiență de coordonare (afectarea cerebelului și trunchiului cerebral)Caracter progresiv, până la imobilitate.Mișcările seamănă cu manierele, dar nu există o patologie cerebelară.
Convulsii epileptimorfeRepetări frecvente în funcție de scenă.Rar sau absent.
Tulburarea respirațieiApnee (lipsa respirației) noaptea sau ziua.Absent.
Afectarea creșterii osoase a extremităților superioare și inferioare, a capuluiSe ridică.Nu apare

Tratament

Tratamentul pentru sindromul Rett se bazează pe un tratament simptomatic.

Este imposibil să se elimine cauza dezvoltării bolii și progresarea acesteia, dar poate fi încetinită.

Tratamentul sindromului Rett include: terapie medicamentoasă, educație fizică preventivă și terapeutică.

  • Cu un scop terapeutic, anticonvulsivantele (difenină, diazepam, clonazepam, carbamazepină) sunt utilizate pentru ameliorarea crizelor epileptimorfe..
  • Melatonina este utilizată pentru reglarea ritmurilor biologice (zi / noapte).

Măsurile preventive vizează eliminarea stazei venoase din vasele cercurilor mici și mari ale circulației sanguine, prevenind dezvoltarea insuficienței cardiace acute, dezvoltarea edemului pulmonar, accident vascular cerebral, hemoragii subarahnoidiene.

  • Pentru a îmbunătăți circulația cerebrală și circulația sângelui vaselor de sânge ale tuturor organelor și sistemelor, utilizați: Felodipină, Sermion, Instenon.
  • Agenții antiplachetari (Aspirina) și anticoagulanții (Heparina) sunt utilizați pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge.
  • Pentru a îmbunătăți activitatea creierului, se utilizează medicamente nootrope: Piracetam, Nootropil, Pantogam, Actovegin.
  • Mijloace pentru funcționarea stabilă a organelor abdominale: inimă, ficat etc..
  • Remediile homeopate sunt utilizate pentru a combate retardul mintal (numai așa cum este prescris de un medic).

Măsuri de reabilitare pentru sindromul Rett.

Administrarea medicamentelor trebuie combinată cu o cultură fizică de remediere (terapie cu exerciții fizice) și alte metode de reabilitare.

Terapia prin exerciții vă permite să îmbunătățiți postura copilului și să preveniți dezvoltarea curburii coloanei vertebrale sau progresia scoliozei.

Cu ajutorul terapiei prin efort, puteți învăța un copil să se deplaseze. Terapia prin efort trebuie combinată cu tehnicile unui chiropractor și masajul terapeutic.

Terapia muzicală conform schemei Tomatis este cea mai eficientă în sindromul Rett. Muzica special creată, ascultată de copii, duce la o îmbunătățire a indicatorilor psiho-emoționali ai copilului.

Încep să intre în contact cu copii și adulți. Latura pozitivă este că musicoterapia se poate face acasă.

Pentru ca copilul să se adapteze la mediu, puteți utiliza:

  • artterapie: cursuri creative în grup sau separat acasă cu muzică, desen etc.;
  • hipoterapie: călărie;
  • hidrorehabilitare: tratament cu "apă", de exemplu: băi minerale, hidromasaj etc;
  • terapia cu delfini: înot în piscine cu delfini;
  • cursuri speciale cu câini / pisici.

De asemenea, este necesar să se consulte logopezi, psihologi care sunt capabili să-l ajute pe copil „să se regăsească”, să stabilească contacte cu adulții, să iasă din sindromul depresiv.

Nutriție

Cu această patologie, ar trebui respectată nutriția medicală.

Dieta bogată în grăsimi + vitamine și fibre.

Este necesar să hrăniți copilul cu alimente bogate în calorii și substanțe speciale pentru a crește greutatea corporală. Mâncarea ar trebui să fie la fiecare 3 ore.

În caz de malnutriție, se dezvoltă cașexie (slăbire drastică).

Prognoza vieții

Cât trăiesc copiii cu sindrom Rett??

Speranța de viață a acestor copii este destul de mare cu un diagnostic în timp util, medicamente corecte și terapie preventivă. Fetele trăiesc până la 30-40 de ani. Băieți, din păcate, în cel mai bun caz, până la 1-2 ani.

Copiii mor în 4 etape, cu apariția complicațiilor severe: edem cerebral, insuficiență cardiacă, necroză intestinală, patologia tractului digestiv, patologii disfuncționale ale structurilor creierului.

Sindromul Rett

Sindromul Rett
SinonimeHiperamonemiaemia cerebro-trofică
Femeie de 15 ani cu sindrom Retta și scolioză severă
SpecialitatePsihiatrie, Pediatrie
simptomeProbleme cu limbajul, coordonarea și mișcările repetitive, creșterea sternă, mai puține capete
complicațiiConvulsii, scolioză, probleme de somn
Ofensivă convenționalăDupă 6 până la 18 luni
duratătermen lung
cauzeleMutația genei MECP2
metoda de diagnosticPe baza simptomelor, testarea genetică
Diagnostic diferentiatSindromul Angelman, autism, paralizie cerebrală
tratamentEducație specială, fizioterapie, aparat dentar
tratament medicamentosAnticonvulsivante
PrognozaSperanța de viață pentru mulți este vârsta medie
frecvență1 din 8.500 de femei

Sindromul Rett (RTT) este o tulburare genetică a creierului care devine de obicei evidentă după vârsta de 6 până la 18 luni la femei. Simptomele includ probleme cu limbajul, coordonarea și mișcările repetitive. Creșterea lentă, dificultatea de mers și un cap mai mic sunt frecvente. Complicațiile pot include convulsii, scolioză și probleme de somn. Cei afectați pot fi însă influențați în diferite grade.

Sindromul Rett este asociat cu o mutație genetică în gena MECP2. Această genă apare pe cromozomul X. De obicei, se dezvoltă într-o nouă mutație, mai puțin de 1% din cazuri fiind moștenite de la părinții persoanei. Acest lucru se întâmplă aproape exclusiv la fete. Băieții care au această mutație tind să moară la scurt timp după naștere. Diagnosticul se bazează pe simptome și poate fi confirmat prin teste genetice.

Nu există un tratament cunoscut pentru sindromul Rett. Tratamentul vizează îmbunătățirea simptomelor. Anticonvulsivantele pot fi utilizate pentru a ajuta la convulsii. Educația specială, kinetoterapia și distanțierii pot fi, de asemenea, de ajutor. Mulți oameni cu această afecțiune trăiesc la vârsta mijlocie.

Condiția afectează aproximativ 1 din 8.500 de femei. Andreas Retta, medic pediatru la Viena, a descris prima dată această afecțiune în 1966, deoarece scrierile sale erau în limba germană, acestea nu au devenit cunoscute pe scară largă în lumea vorbitoare de limbă engleză. Bengt Hagberg, medic pediatru suedez, a publicat un articol în engleză în 1983 și a numit această afecțiune după Rett. În 1999, medicul libano-american Hada Zobi a descoperit o mutație care cauzează afecțiunea.

conţinut

  • 1 Semne și simptome
    • 1.1 Etapa I
    • 1.2 Etapa II
    • 1.3 Etapa III
    • 1.4 Etapa IV
    • 1.5 Variante
  • 2 Motiv
    • 2.1 mutații sporadice
    • 2.2 mutația liniei germinale
  • 3 Mecanism
    • 3.1 Deficitul de norepinefrină pontină
    • 3.2 încălcarea creierului mediu dopaminergic
    • 3.3 Harta interactivă a căilor
  • 4 Diagnostic
    • 4.1 Diagnosticul diferențial
  • 5 Tratament
  • 6 Prognoza
  • 7 Referințe
  • 8 Legături externe

semne si simptome

Etapa I

Etapa I, numită debut precoce, începe de obicei între 6 și 18 luni. Această etapă este adesea trecută cu vederea, deoarece simptomele bolii pot fi oarecum vagi, iar părinții și medicii nu pot observa întârzieri de dezvoltare subtile în prima. Copilul poate începe să prezinte mai puțin contact vizual și să aibă un interes scăzut pentru jucării. Pot exista întârzieri în abilitățile motorii brute, cum ar fi șezând sau târându-se. Se poate produce răsucirea brațelor și încetinirea creșterii capului, dar nu suficient pentru a atrage atenția. Această etapă durează de obicei câteva luni, dar poate dura mai mult de un an.

Etapa II

Etapa II, sau etapa distructivă rapidă, începe de obicei între 1 și 4 ani și poate dura săptămâni sau luni. Debutul său poate fi rapid sau treptat, deoarece copilul își pierde abilitățile vizuale și de mână. Mișcări caracteristice ale mâinilor, cum ar fi stoarcerea, spălarea, aplaudarea sau atingerea și deplasarea mâinilor către gură de mai multe ori, încep adesea în această etapă. Copilul își poate ține mâinile la spate sau se poate lăsa deoparte în lateral, cu atingeri ocazionale, apucând și eliberând. Mișcarea continuă în timp ce bebelușul este treaz, dar dispare în timpul somnului. Pot apărea tulburări respiratorii, cum ar fi episoade de apnee și hiperventilație, deși respirația se îmbunătățește de obicei în timpul somnului. Unele fete prezintă, de asemenea, simptome asemănătoare autismului, cum ar fi pierderea interacțiunii sociale și a comunicării. Mersul poate fi instabil și inițierea mișcării motorii poate fi dificilă. Creșterea lentă a capului este de obicei observată în acest stadiu.

Etapa a III-a

Stadiul III, sau platou sau stadiu pseudo-staționar, începe de obicei între 2 și 10 ani și poate dura mulți ani. Apraxia, problemele motorului și convulsiile sunt proeminente în acest stadiu. Cu toate acestea, poate exista o îmbunătățire a comportamentului, cu mai puțină iritabilitate, plâns și trăsături asemănătoare autismului. În stadiul III, pot exista mai mult interes și vigilență, capacitatea de atenție și abilitățile de comunicare se pot îmbunătăți. Multe fete stau în această etapă pentru cea mai mare parte a vieții lor..

Etapa IV

Etapa IV, sau deteriorarea motorului în stadiu târziu, poate dura câțiva ani sau decenii. Caracteristicile caracteristice includ scăderea mobilității, curbura coloanei vertebrale și slăbiciune musculară, rigiditate, spasticitate și tonus muscular crescut, cu o poziționare anormală a suportului, piciorului. Fetele care anterior erau capabile să meargă se pot opri din mers. Cunoașterea, comunicarea sau abilitățile de mână nu scad de obicei în etapa a IV-a. Mișcările repetitive ale mâinilor pot scădea și privirea oculară se îmbunătățește în general.

Opțiuni

Simptomele sindromului tipic Rett sunt bine identificate (de exemplu, a se vedea mai sus). Pe lângă forma clasică a sindromului Rett, de-a lungul anilor au fost descrise mai multe forme atipice; grupuri principale:

  • Varianta congenitală (varianta Rolando): În acest subtip sever de sindrom Retta, dezvoltarea pacienților și circumferința capului lor sunt anormale de la naștere. Privirea tipică a pacienților cu Rett este de obicei absentă;
  • Sindromul Zappella Rett sau vorbirea conservată: în acest subtip de sindrom Rett, pacienții dobândesc unele abilități manuale și limbajul se recuperează parțial la vârsta de aproximativ 5 ani (adică după o fază de regresie). Înălțimea, greutatea și circumferința capului sunt adesea în domeniul normal și se poate observa o funcție motoră generală bună. Varianta Zappella este o formă ușoară a sindromului Rett;
  • varianta Hanefeld sau varianta timpurie a epilepsiei. În această formă de sindrom Rett, pacienții suferă de epilepsie cu vârsta de până la 5 luni.

Definiția sindromului Rett în sine a fost rafinată de-a lungul anilor: modul în care formele atipice coexistă alături de forma clasică (Hagberg și Gillberg, 1993) a fost introdusă terminologia „complexului Rett”.

cauză

Din punct de vedere genetic, sindromul Rett (RTT) este cauzat de mutații ale genei MECP2 situate pe cromozomul X (care este implicat în amortizoarele transcripționale și reglarea epigenetică a ADN-ului metilat) și poate apărea, de asemenea, sporadic sau din mutații germinale. În mai puțin de 10% din cazurile RTT, mutațiile genelor CDKL5 sau FOXG1 s-au dovedit a fi astfel. Sindromul Rett este diagnosticat inițial prin observare clinică, dar diagnosticul este definitiv atunci când există un defect genetic în gena MECP2. În unele cazuri foarte rare, nu se știe dacă se poate găsi o genă mutantă; posibil datorită modificărilor MECP2 care nu sunt identificate prin metodele utilizate în prezent sau mutațiilor din alte gene care ar putea duce la asemănări clinice.

S-a susținut că sindromul Rett este de fapt o afecțiune psihomotorie, spre deosebire de o afecțiune neurodegenerativă. O dovadă a acestui fapt este că șoarecii cu sindrom Rett indus nu prezintă moarte neuronală, iar unele studii sugerează că fenotipul lor poate fi parțial salvat prin adăugarea unei gene Mecp2 funcționale înapoi atunci când sunt adulți. Aceste informații au contribuit, de asemenea, la conducerea unor cercetări suplimentare în vederea tratării tulburării..

mutații sporadice

În cel puțin 95% din cazurile de sindrom Rett, cauza este o mutație De Novo la copil. Adică nu este moștenită de la ambii părinți. Părinții sunt, în general, genotipici normali, fără mutație MECP2.

În cazurile de RTT sporadice, se crede că MECP2 mutant derivă aproape exclusiv din mutația De Novo de pe copia masculină a cromozomului X. Nu se știe încă ce cauzează mutarea spermei și astfel de mutații sunt rare..

mutația liniei germinale

Poate fi, de asemenea, moștenit de la mame fenotipic normale, care au o mutație embrionară în gena care codifică proteina de legare a metilului CpG-2, MeCP2. În aceste cazuri, moștenirea urmează modelul dominant legat de X și este văzută aproape exclusiv la femele, deoarece majoritatea bărbaților mor în uter sau la scurt timp după naștere. MECP2 este situat aproape de capătul brațului lung al cromozomului X în Xq28. Forma atipică a RTT, caracterizată prin spasme infantile sau epilepsie cu debut precoce, poate fi cauzată și de o mutație a genei care codifică kinaza 5 ciclin-dependentă (CDKL5). Sindromul Rett afectează una din 12.500 de femei născute în viață până la vârsta de 12 ani.

Mecanism

Deficitul de norepinefrină pontică

Nivelurile de noradrenalină cerebrală sunt mai scăzute la persoanele cu sindrom Rett (recenzie). Pierderea genetică a MECP2 modifică proprietățile celulelor din macula macula, singura sursă de inervație noradrenergică din cortexul cerebral și hipocamp. Aceste modificări includ excitabilitatea și funcționarea scăzută a inervației sale noradrenergice. În plus, s-a constatat o scădere a nivelurilor de ARNm (Th) de tirozin hidroxilază, o enzimă care limitează rata sintezei catecolaminei, în punți întregi de masculi MECP2-nul, precum și la șoareci femele heterozigoți (MECP2 +/-). Utilizarea tehnicilor imunoquantitative, scăderea nivelului de colorare a proteinelor PT, numărul de pete albastre ale neuronilor care exprimă TH și densitatea ramificării dendritice din jurul structurii au fost arătate la șoarecii simptomatici cu deficiență de MeCP2. Cu toate acestea, celula albăstruie nu moare, dar este mai probabil să-și piardă fenotipul complet matur, deoarece nu s-au găsit neuroni apoptotici în pons..

Cercetătorii au concluzionat că „Deoarece acești neuroni sunt o sursă cheie de norepinefrină în tot trunchiul cerebral și în creier și sunt implicați în reglarea diferitelor funcții afectate în sindromul Rett, cum ar fi respirația și cunoașterea, facem ipoteza că pata albastră este un loc critic în care pierderea MECP2 duce la disfuncție a SNC. " Prin urmare, restaurarea funcției normale a punctului albăstrui poate avea o valoare terapeutică potențială în tratamentul sindromului Rett..

Tulburare dopaminergică cerebrală medie

Cea mai mare parte a dopaminei din creierul mamiferelor este sintetizată de nucleele situate în mezencefal. În substantia nigra pars compact (SNPC), regiunea ventrală tegmentală (VTA) și câmpul retrorubral (RBR) conțin neuroni dopaminergici care exprimă tirozin hidroxilaze (Th, adică enzima care limitează rata sintezei catecolaminei).

Calea nigro-striată își are originea din SNPC și își iradiază ținta principală rostrală, coaja de ou cu coadă (CPU), prin pachetul de linie mediană a creierului (MFB). Acest compus este implicat în modularea strânsă a strategiilor motorii, calculate utilizând ansa cortico-bazală ganglion-talamo-corticală.

Într-adevăr, pe baza modelului canonic anatomofuncțional al ganglionilor bazali, dopamina nigrostriatală este capabilă să moduleze ciclul motor acționând asupra receptorilor dopaminergici localizați pe neuronii spinali mijlocii GABA striatali.

Disregularea căii nigrostriatale este cauzală de boala Parkinson (PD) la om. Eliminarea toxică și / sau genetică a neuronilor SNPC produce parkinsonism experimental la șoareci și primate. Caracteristicile comune ale modelelor animale PD și PD sunt tulburările de mișcare (hipotensiune arterială, bradikinezie, hipokinezie).

Patologia RTT, în anumite privințe, anulează fenotipul motor observat la pacienții cu PD. Mai multe studii neuropatologice ale probelor de creier postmortem au susținut modificări SNPC sugerează hipopigmentarea neuromelaninei, scăderea ariei structurale și chiar semne conflictuale ale apoptozei. În paralel, hipometabolismul a fost accentuat prin reducerea mai multor catecolamine (dopamină, norepinefrină, adrenalină) și a principalelor lor subproduse metabolice. Sunt disponibile modele de șoareci de RTT și cei mai studiați șoareci Mecp2 eliminați constitutiv, dezvoltate de Adrian Bird sau Rudolf Jenisch Laboratories.

În concordanță cu spectrul motor al fenotipului RTT, șoarecii Mecp2-nul prezintă anomalii motorii din ziua 30 postnatală, care nu se agravează până la moarte. Aceste modele au un substrat crucial pentru elucidarea corelaților moleculari și neuroanatomici în deficiența de MeCP2. Recent (2008), s-a arătat că excluderea condiționată a Mecp2 în neuronii catecolaminergici (la intersecția șoarecilor Th-Cre cu părțile LoxP ale Mecp2 din ei) repetă simptomatologia motorului, este documentat suplimentar că nivelurile de Th ale creierului la șoareci nu au Mecp2 scade doar neuronii catecolaminergici, care este implicat în fenotipul motor.

Cu toate acestea, cel mai studiat model de evaluare a terapiei este șoarecii Mecp2-nul (complet lipsiți de MeCP2). În acest context, o scădere a numărului și a dimensiunii soma neuronilor care exprimă h este prezentă în număr de la vârsta de 5 săptămâni și este însoțită de o scădere a imunoreativității Th în coajă caudată, principala țintă a neuronilor dopaminergici care decurg din SNPC. În plus, analiza neurochimică a conținutului dopaminergic în regiunile microdisecției și striatale ale creierului central a arătat o scădere a dopaminei la cinci până la nouă săptămâni. Trebuie remarcat faptul că mai târziu (cu nouă săptămâni), parametrii morfologici rămân modificați, dar nu se înrăutățesc, în timp ce fenotipul progresează și deficitele de comportament sunt mai severe. Cantitatea de Th complet activată (izoforme fosforilate cu Serine40) în neuronii care rămân în SNPC este moderat afectată timp de 5 săptămâni, dar sever afectată timp de 9 săptămâni. În cele din urmă, folosind tratament cronic și oral cu L-dop pe MeCP2, autorii șoarecilor deficienți au raportat ameliorarea unora dintre deficiențele motorii identificate anterior. În general, aceste rezultate sugerează o schimbare a căii dopaminergice nigrostriatale la animalele cu deficit de MeCP2, ca un factor care contribuie la deficitul neuromotor..

Există o legătură între boală și factorul neurotrofic al creierului (BDNF).

Harta interactivă a căilor

diagnostice

Înainte de descoperirea unei cauze genetice, sindromul Rett a fost desemnat ca o tulburare a dezvoltării de către Manualul de diagnostic și statistic al tulburărilor mentale (DSM), împreună cu tulburările din spectrul autist. Unii s-au opus acestei atribuții definitive, deoarece RTT seamănă cu tulburări non-autiste, cum ar fi sindromul X fragil, scleroza tuberoasă sau sindromul Down, care prezintă, de asemenea, trăsături autiste. După ce cercetările au arătat mecanismul molecular, în 2013 DSM-5 a extras sindromul în ansamblu din clasificarea ca tulburare mintală..

Diagnosticul sindromului Retta implică observarea atentă a creșterii și dezvoltării copilului pentru a observa orice anomalii în ceea ce privește etapele de dezvoltare. Diagnosticul este luat în considerare atunci când există o scădere a creșterii capului. Mai întâi trebuie excluse afecțiunile cu simptome similare.

Există anumite criterii care trebuie îndeplinite pentru diagnostic. Un test de sânge poate exclude sau exclude prezența mutației MECP2, cu toate acestea, această mutație este prezentă în alte condiții, precum și.

Pentru diagnosticul clasic, trebuie îndeplinite toate cele patru criterii pentru determinarea diagnosticului și două criterii pentru excluderea diagnosticului. Criteriile de susținere pot fi, de asemenea, prezente, dar nu sunt necesare pentru diagnostic. Pentru un diagnostic atipic sau variantă, trebuie îndeplinite cel puțin două dintre cele patru criterii de dominanță în diagnostic, precum și cinci dintre cele unsprezece criterii subsidiare. De asemenea, ar trebui să apară o perioadă de regresie a simptomelor, urmată de recuperarea sau stabilizarea simptomelor. Copiii sunt adesea diagnosticați greșit ca autism, paralizie cerebrală sau o altă formă de întârziere a dezvoltării. Un test pozitiv pentru mutația MECP2 nu este suficient pentru a pune un diagnostic.

  • Scăderea sau pierderea utilizării motricității fine
  • Scăderea sau pierderea vorbirii
  • Anomalii în timpul mersului
  • Mișcări repetitive ale mâinilor, cum ar fi împingerea / strângerea sau lovirea / atingerea
  • Leziuni traumatice ale creierului, boli neurometabolice sau infecții severe care pot explica mai bine simptomele
  • Dezvoltare psihomotorie anormală în primele șase luni de viață

Criterii de susținere

  • Distres respirator la trezire
  • Bruxism în timp ce este treaz
  • Tulburari ale somnului
  • Tonus muscular anormal
  • Tulburări vasomotorii periferice
  • Scolioză / cifoză
  • Încetinirea creșterii
  • Mâini și picioare reci
  • Vraje inadecvate de râs / țipat
  • Răspuns redus la durere
  • Comunicare intensă a ochiului (ochi index)

Diagnostic diferentiat

Semne ale sindromului Rett care sunt similare cu autismul:

  • crize de tipat
  • strigăt neconsolabil
  • reținerea respirației, hiperventilație și înghițirea aerului
  • evitarea contactului vizual
  • lipsa reciprocității sociale / emoționale
  • utilizarea puternic afectată a comportamentului non-verbal pentru a regla interacțiunea socială
  • pierderea vorbirii
  • probleme senzoriale
  • regresia somnului

Semne ale sindromului Rett care sunt prezente și în paralizia cerebrală (regresia de tip observată în sindromul Rett ar fi neobișnuită pentru paralizia cerebrală; această confuzie poate fi rareori):

  • eventual statură scurtă, uneori cu proporții neobișnuite ale corpului datorită dificultăților de mers sau malnutriției cauzate de dificultăți la înghițire
  • hipotensiune
  • abilitatea de a merge întârziată sau absentă
  • mersul / mișcarea dificultății
  • ataxie
  • microcefalie în unele - cap anormal de mic, creștere slabă a capului
  • probleme gastrointestinale
  • unele forme de spasticitate
  • coreea - mișcări sacadate ale brațelor sau ale mușchilor feței
  • distonie
  • bruxism - zdrobirea dinților

tratament

În prezent nu există nici un remediu pentru sindromul Rett. Tratamentul vizează îmbunătățirea funcției și eliminarea simptomelor de-a lungul vieții. O abordare de echipă multidisciplinară este de obicei utilizată pentru a trata o persoană de-a lungul vieții. Această echipă poate include un medic curant, un terapeut fizic, un terapeut ocupațional, un fiziolog al limbajului vorbitor, un nutriționist și servicii auxiliare într-un cadru științific și industrial..

Tratamentul pentru sindromul Rett include:

  • managementul tractului gastro-intestinal (reflux, constipație) și probleme nutriționale (creștere slabă în greutate)
  • monitorizarea scoliozei
  • observarea sindromului intervalului QT lung electrocardiograma anuală
  • îmbunătățirea abilităților de comunicare ale pacientului, în special consolidarea strategiilor de comunicare
  • consiliere pentru părinți
  • schimbarea drogurilor sociale
  • dormi cu SIDA
  • inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)
  • antipsihotice (pentru comportament auto-vătămător)
  • blocante beta pentru sindromul QT lung
  • terapie ocupațională, logopedie și fizioterapie

Din cauza riscului crescut de moarte subită cardiacă, când sindromul QT lung se află în screeningul anual EKG, sunt tratate medicamente antiaritmice, cum ar fi beta-blocantele. Există unele dovezi că fenitoina poate fi mai eficientă decât beta-blocantele.

Prognoza

Bărbații cu mutație patogenă MECP2 mor de obicei în primii 2 ani de encefalopatie severă, cu excepția cazului în care au cromozomi X suplimentari (adesea descriși ca sindrom Klinefelter) sau mozaicism somatic.

Făturile masculine cu tulburare rareori trăiesc până la termen. Deoarece gena cauzatoare de boală este localizată pe cromozomul X, o femeie se naște cu o mutație MECP2 pe cromozomul X și nu are un alt cromozom X cu o copie presupusă normală a aceleiași gene, în timp ce un bărbat cu o mutație pe cromozomul X nu are alta X - cromozom, doar Y - cromozom; Astfel, el nu are nicio genă normală. Fără o genă normală care să furnizeze proteine ​​normale în plus față de proteinele anormale cauzate de mutația MECP2, cariotipul XY al fătului mascul nu poate încetini progresia bolii, de unde incapacitatea multor bărbați MECP2 de a supraviețui până la termen,

Cu toate acestea, femeile cu mutație MECP2 nu au un cromozom mutant, care le oferă suficientă proteină normală pentru a supraviețui mai mult. Cercetările sugerează că bărbații cu sindrom Rett pot rezulta din sindromul Klinefelter, în care bărbatul are un cariotip XXY. Astfel, gena MECP2 nemutantă este necesară pentru ca Rett afectat de embrion să supraviețuiască în majoritatea cazurilor, iar embrionul, mascul sau feminin, trebuie să aibă un cromozom X diferit.

Totuși, au existat câteva cazuri de 46, cariotipuri XY de bărbați cu mutație MECP2 (asociată cu sindromul clasic Rett la femei), transportate pe termen, care au fost afectate de encefalopatie neonatală și au murit înainte de vârsta de 2 ani. Incidența sindromului Rett la bărbați este necunoscută, în parte datorită ratei scăzute de supraviețuire a fetușilor masculi cu sindrom de mutație Rett asociat MECP2 și, în parte, datorită diferențelor dintre semnele cauzate de mutațiile MECP2 și cele cauzate de Rett.

Femeile pot trăi până la 40 de ani sau mai mult. Testele de laborator ale sindromului Rett pot prezenta anomalii precum:

  • Anomalii EEG de la 2 ani
  • glicolipide cerebrale atipice
  • niveluri crescute de LCR de la beta-endorfină și glutamat
  • Reducerea substanței P
  • scăderea nivelului factorilor de creștere a LCR nervos

Majoritatea deceselor sunt bruste, dar majoritatea nu au o cauză specifică; în unele cazuri, moartea este cel mai probabil rezultatul:

  • disfuncție stem spontană
  • stop cardiac, probabil din cauza sindromului QT prelungit, tahicardie ventriculară sau alte aritmii
  • convulsii
  • perforarea stomacului